[发明专利]含有阿扎那韦的压片组合物

说明书

发明领域

本发明涉及药用组合物、方法和治疗方法。

发明背景

已确定人免疫缺陷病毒(HIV)为导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，该获得性免疫缺陷综合征(AIDS)为特征在于免疫系统破坏和不能治好威胁生命的机会性感染的疾病。

等的美国专利号5,849,911公开了具有以下结构的一系列氮杂肽HIV蛋白酶抑制剂(包括阿扎那韦)

其中

R₁为低级烷氧基羰基，

R₂为仲或叔低级烷基，或低级烷硫基-低级烷基，

R₃为未被取代的苯基或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或C₄-C₈环烷基，

R₄为各自在4-位被不饱和杂环基取代的苯基或环己基，所述不饱和杂环基通过环碳原子连接，具有5-8个环原子，含有选自氮、氧、硫、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO₂-)的1-4个杂原子，且未被取代或被低级烷基或苯基-低级烷基取代，

R₅独立于R₂，具有所述R₂含义之一，且

R₆独立于R₁，为低级烷氧基羰基或其盐，条件是存在至少一个成盐基团，包括其各种药学上可接受的酸加成盐。

Singh等的美国专利号6,087,383公开了称为阿扎那韦的氮杂肽HIV蛋白酶抑制剂的硫酸氢盐，其具有以下结构

(本文中称为“阿扎那韦硫酸氢盐”或“硫酸阿扎那韦”)。

2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1公开了制备HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦硫酸氢盐及其新形式的方法。

阿扎那韦商业上可作为处方药从Bristol-Myers Squibb Company，New York得到，商品名为(硫酸阿扎那韦)，用于治疗HIV。于2003年通过美国食品和药品管理局批准后，(硫酸阿扎那韦)目前可以100毫克(“mg”)、150mg、200mg和300mg胶囊形式得到。需要(硫酸阿扎那韦)的患者数量很大并在继续增加。

目前，硫酸阿扎那韦不能以片剂形式从商业上得到。尽管通常需要以胶囊形式释放药物，但按片剂形式释放可能最好。例如，片剂可提供：降低易于干预的倾向；便于吞咽；可容易分开的剂量；和将药物按固定剂量组合混合在单层或多层片例如双层片中的能力。

发明概述

本发明包括压制片，该压制片包含硫酸阿扎那韦，任选含有其他活性药物例如抗HIV药物。本发明也包括含硫酸阿扎那韦和可用于制备片剂的颗粒内润滑剂的颗粒；包含许多颗粒的组合物；制备所述颗粒和片剂的方法；和治疗HIV的方法。

通过本发明，现在可以提供压片形式的阿扎那韦片剂。按照本发明，在颗粒制备期间，将润滑剂与硫酸阿扎那韦混合。相当意外，由所述颗粒形成的片剂可具有期望的片剂溶出特性和在制备期间期望的加工特性。

发明详述

根据本发明，其中制备硫酸阿扎那韦的方法并不是关键的。通常，硫酸阿扎那韦以A型、E3型或C型存在，尤其优选为药学上可接受的形式。通常，阿扎那韦及其盐的晶型为基本上纯的形式。在2005年11月17日公布的美国专利公布号US20050256202A1中描述了这些形式。本文中使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它并发症问题，并具有合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。术语“基本上纯的”表示具有至少约90wt％，优选至少约95wt％，更优选至少约98wt％的化合物，且小于约10wt％，优选小于约5wt％，更优选小于约2wt％的其他化合物的化学纯度的化合物，所述其他化合物具有与所述化合物不同的化学结构。

在一种合适的方法中，为其游离碱形式的阿扎那韦可通过以下步骤制备：在约25℃-约50℃，优选约30℃-约40℃范围内的温度下，在有机溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇的存在下，所述溶剂优选为二氯甲烷，用酸优选盐酸(其中使用Boc)，或碱(其中使用三氟乙酰基)处理以下结构的保护的三胺盐溶液

(其中PG代表保护基团例如叔-丁氧基羰基(Boc)或三氟乙酰基，优选Boc)，形成三胺酸式盐，优选以下结构的盐酸盐

不分离三胺酸式盐，使该三胺酸式盐与以下结构的酸的活性酯

优选以下结构的活性酯