[发明专利]作为5-HT2A和D3受体双重调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物

说明书

具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物以及其可药用盐，

其中

A是芳基或5至6元杂芳基，任选被1至5个选自下组的取代基取代：氰基、 卤代、C_1-6-烷基。C_1-6-卤代烷基和C_1-6-烷氧基；

m是1、2或3；

n是1、2、3、4或5；

o是0、1或2；

R₂选自氢、羟基、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基和C_1-6-烷氧基；

R₃选自

氢，条件是R²≠氢；

羟基；

C_1-6-烷基；

C_1-6-卤代烷基；

C_1-6-卤代烷氧基；

氧代；

-NH(CO)-C_1-6-烷基；

-O-C_1-6-烷基；

-O-C_3-7-环烷基；和

-O-(3至7元杂环烷基)。

已经令人惊讶的发现，本发明的式(I)化合物是特别有效的血清素 5-HT_2a和多巴胺D₃受体的双重调节剂。

本发明化合物对多巴胺D₃和血清素(5-羟基色胺；5-HT)5-HT_2A受体具 有高亲和性，被认为可有效治疗精神障碍，以及其他疾病如抑郁和焦虑、 药物依赖、痴呆和记忆损伤。精神障碍包括多种疾病，其包括精神分裂症、 情感性分裂症(schizoaffective disorders)、双相精神障碍(bipolar disease)、 躁狂、精神病性抑郁和其他精神病，包括偏执狂和妄想。

具体而言，精神分裂症的特征为复杂症状，包括正性症状(即妄想和幻 觉)和负性症状(即兴趣缺失、思想和语言表达的流利度和产量受限)。此外， 现已充分认识到，认知损伤是精神分裂症的第三个主要的诊断类型，特征 在于工作记忆丧失以及其他缺陷。其他症状包括攻击性、抑郁和焦虑(Stahl， S.M.(2000)“基础精神药理学：神经科学基础和实践应用”，牛津大学出 版社，第2板，Cambridge，UK)。该障碍的不同类别和临床特征在诊断方 案如DSM-IV(“精神障碍的诊断和统计手册”，第4版)或ICD-10(“国 际疾病分类”，第10版)中定义。目前用于治疗精神分裂症、双相型躁狂和 其他精神病的药物包括典型(D₂/D₃优先)或更近期的非典型抗精神病药，其 显示在多个受体相互作用的多重药理学(例如D₁、D₂、D₃、D₄、5-HT_1A、 5-HT_2A、5-HT_2C、H₁、M₁、M₂、M₄等；Roth，B.L等人(2004)Magic shotguns versus magic bullets：selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia.Nat.Rev.Drug Discov.3，353-359)。这些抗精神病药尽 管在治疗精神分裂症的正性症状中较为成功(一些患者显示治疗抗性)，但 是在治疗负性症状、认知缺陷和相关的抑郁和焦虑中效果较差，所有这些 均导致患者的生活质量降低和社会经济问题(Lieberman J.A.等人， Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE) Investigators.(2005)“抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”， N.Engl.J.Med.353，1209-1223)。此外，患者顺应性因明显的副作用如体 重增加、椎体束外症状(EPS)和心血管作用(Lieberman J.A等人，Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE)Investigators. (2005)“抗精神病药物在慢性精神分裂症患者中的有效性”，N.Engl.J.Med. 353，1209-1223)而大打折扣。在本发明中，描述了对D₃和5-HT_2A受体具 有高亲和性和更高选择性的化合物，且建议用于治疗精神病和其他疾病， 具有较少的相关副作用。