[发明专利]用于治疗胃食管返流性疾病的组合物

说明书

相关申请

本申请要求2007年6月7日提交的美国临时申请号60/933,535的权益。以上申请的全部内容通过引用结合于本文。

发明背景

胃食管返流(Gastroesophageal reflux)是其中胃内容物(如，胃酸)返流或从胃回流进入食管的身体病症。频繁的返流事件(如，每周两次或更多次)可导致更严重的问题，已知如胃食管返流性疾病(GERD)。GERD的最常见的症状是胸骨(breastbone)或胸板(sternum)后灼烧感或不适感，并且被称为消化不良或胃灼热。消化不良也可模拟心肌梗塞或严重心绞痛的症状。GERD的其它症状包括吞咽困难、吞咽痛、出血、胃灼热和呼吸系表现，诸如哮喘、复发性肺炎、慢性咳嗽、由于酸吸入和/或迷走神经的刺激所致间歇性喘鸣、耳痛、声嘶、喉炎和咽炎。

导致GERD的返流事件，可在患者中发生，发生时间在日间(即，当患者处于觉醒状态)、在晚间(即，当患者处于非觉醒状态)或种时间期间(合并返流者)。在晚间发生的GERD被称为夜间GERD。照此，有三种截然不同的GERD患者人群：日间(或白天)GERD患者；晚间或夜间GERD患者和合并GERD患者(即，晚间和日间两者均有)。

夜间GERD与日间或白天GERD截然不同，不仅在返流事件发生的时间上，而且在作为返流结果而出现的损伤的严重程度上。更特别地，夜间GERD可特别损伤咽和喉，并且在夜间GERD和哮喘之间存在强相关性。增加的损伤与夜间GERD相关，这是因为正常帮助保护不让返流的天然机制(如，产生唾液和吞咽)减低，此当患者睡眠时出现。这种减低使得食管更易受伤并且可增加微量吸入。此外，在睡眠时，身体处于斜卧位，消除了重力影响，而这种影响可从食管清除胃内容物。睡眠紊乱也与导致日间睡眠的夜间GERD关联并且显著降低总体生活质量。

在慢性的基础上，GERD使食管遭受溃疡形成或食管炎，并且可导致更严重的并发症，诸如，食道侵蚀、食道梗阻、显著性失血和食管穿孔。在超过65岁的患者中20-30％发生严重的食道溃疡。除了食道侵蚀和溃疡外，食道粘膜的延长的暴露于胃酸可导致称为Barrett′s食管的病症。Barrett′s食管是以用异常的柱状上皮置换正常鳞状上皮为特征的食道紊乱。在组织结构上的这种改变在临床上是重要的，不仅作为严重返流的指征，还作为癌症的指征。

相信许多因素促成GERD的发病。一些因素涉及正常工作的食道下端括约肌(LES)机制的失效。这些因素包括，例如，增加的一过性食管下端括约肌松弛(TLESR)和降低的食道下端括约肌(LES)静止张力。LES为涉及食管下端3厘米的区域的生理学上的、非解剖学上的区域，像身体中的其它平滑肌括约肌一样(如，肛门和尿道)，LES紧张性收缩以防止返流。在健康人中，该肌肉仅在吞咽期间松弛以使食物通过，并且也为平均每小时发生三至四次称为TLESR的现象。在GERD患者中，TLESR的频率可更高，例如，高至每小时八次或更多次，而LES的缺陷使得出现返流。可促成GERD的其它因素包括延迟的胃排空和无效的食道清理。

因此，GERD的程度和严重性不仅取决于胃食管返流的存在，而且取决于以下因素，包括可获得的返流的胃液容量、返流的物质的效能、返流的物质停留在食管中的时间间隔和食道组织经受住伤害以及伤害后自身修复的能力。

现行的治疗GERD的方法包括生活方式改变，诸如减重、避免某些加重GERD的症状的食物和避免过度弯腰。抬高床头有助于减少夜间返流。尽管这些避免策略可以是有用的，单单改变生活方式用于治疗GERD的效应不获支持。

用于治疗GERD的药物包括常规的抗酸剂，例如，仅提供短期缓解的和H₂受体拮抗剂，例如，尼扎替丁()、雷尼替丁()、法莫替丁(和PEPCID)、罗沙替丁(或)和西咪替丁()，在控制GERD症状上更具有效力，但是不治疗其根本的疾病。然而，接受H₂受体拮抗剂的患者对药物产生耐受性，使药物在其能够抑制酸分泌的能力方面无效(Fackler等，Gastroenterology，122(3)：625-632(2002))。

更强力的分泌抑制剂，诸如质子泵抑制剂，例如，艾美拉唑()、奥美拉唑(和)、兰索拉唑(PREV)、雷贝拉唑()和泮托拉唑()比H₂受体拮抗剂更有效，但是非常贵且它们的功效依赖于在食物刺激时对活性质子泵的抑制，因此对于夜间GERD的发生作用小或无效。