[发明专利]TRL-2拮抗剂在治疗再灌注损伤和组织损伤中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于缺血再灌注损伤治疗和预防的方法。特别的，本发明确定Toll样受体2为一种用于治疗或预防缺血再灌注损伤的新靶标。利用拮抗剂阻断Toll样受体2的功能活性，可下调与再灌注损伤有关的炎性过程，对于给药Toll样受体2拮抗剂的受体，可改善其治疗结果。

背景技术

心力衰竭是一种病理生理性状态，其中心脏不能以足够高的速率泵血来通过身体的循环系统。该病症可引起充血性心力衰竭，其由于心脏泵血功能降低导致过量液体堆积而发生。心肌梗塞则是由于心脏组织的供血中断引起丧失供血区域的组织坏死而发生。

当器官或部分身体不能接受充足的供血时引起缺血。据称缺乏足量供血的器官会产生缺氧。短暂缺失后当血流重新回至器官时即发生再灌注。

再灌注损伤指当缺血一段时间供血再次恢复至组织时，组织或器官发生的损伤。缺血期间的氧和营养素缺乏使得当循环恢复时引起一段时间的炎症和氧化性损伤。缺血再灌注损伤的实例包括低氧、中风、心脏病发作、慢性肾衰或器官移植。

再灌注损伤的病因是多方面的，尽管其与促炎性免疫应答密切相关。特别的，血流恢复至之前血流缺乏的区域可产生多种促炎性过程如白细胞粘附和浸润、自由基释放和细胞因子生成。而且，发生缺血的区域中细胞膜的损伤可引起自由基进一步释放。还可发生程序化细胞死亡(凋亡)，而白细胞迁移至缺血区域可引起毛细血管阻塞，从而导致血流限制以及进一步缺血的伴随风险。因此，实际上，缺血期后的血流恢复可能比缺血本身更具有损伤性。

用于心肌梗塞治疗的治疗策略，不论是药物或机械，目的均在于开放闭塞的冠状动脉或者使其保持开放，以恢复心肌组织的血流和灌注。梗塞的相关动脉中血流的早期恢复以及濒危的存活心肌的再灌注改善了临床结果，然而，自相矛盾的是，再灌注本身引起心肌坏死以及凋亡加速，称为缺血/再灌注(I/R)损伤。因为由存活心肌组织丧失引起的并发症在心肌梗塞后仍然比较普遍，仅再灌注看来不足以拯救濒危心肌。

再灌注激活了由固有免疫系统介导的炎症反应，由于促炎性细胞因子的释放以及中性粒细胞与心肌细胞之间有害的细胞间相互作用，该固有免疫系统的激活也引起了心肌细胞的死亡。细胞内核因子-κB(NF-κB)信号通路介导心肌缺血/再灌注(I/R)损伤中促炎性基因的转录。此外，氧的再引入导致有害自由基的生成增加，促炎性介质增加以及与此相关的坏死。再灌注的严重性可由于多个因素如缺血持续时间、缺血的严重程度以及再灌注的速度等而有所变化。

Toll样受体(TLRs)构成一个模式识别受体家族，其在激活固有免疫应答时具有关键的作用。迄今已在人类中鉴定了11种Toll样受体。Toll样受体家族的成员高度保守，大多数哺乳动物种属均具有10-15种Toll样受体。每一种Toll样受体均识别特异病原体相关的分子标记。Toll样受体2(TLR2、CD282、TLR-2)可利用粘肽、脂蛋白和脂膜酸而活化。

迄今为止的研究尚未能充分阐明缺血和再灌注过程中激发的调节性和炎性机制之间的复杂相互作用。而且，在不同动物样本、不同受体和不同组织中，缺血再灌注损伤表现出的性质和变异性对于鉴定用于缺血再灌注的治疗性干预和预防的方法造成了进一步的障碍。

经过深入的实验后，本发明人惊人的鉴定出Toll样受体2在固有免疫应答的启动和进展中发挥重要作用，而其与经过缺血期的组织或器官中的缺血再灌注损伤有关。本发明者还鉴定出，具有Toll样受体2结合特异性且作为Toll样受体2激动剂发挥作用的化合物在预防有害促炎性免疫应答(其与再灌注损伤的形成有关)方面非常有用。本发明者因此鉴定出，一种用于缺血再灌注损伤预防和治疗的治疗途径，通过抑制Toll样受体2的激活和信号传导而介导，可能非常有效，特别是由于Toll样受体2的保守性提示该治疗途径在多种种属、组织和细胞类型中治疗该病症提供一种通用方法。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了一种降低缺血再灌注损伤中相关TLR2表达细胞或组织中一种或多种Toll样受体2(TLR2)生物学活性的方法，包括：

-使该细胞或组织与至少一种TLR2活性或表达的拮抗剂相接触，其量足以降低细胞或组织中的一种或多种生物学活性。

如本文中定义的，术语“与缺血再灌注损伤相关的TLR2表达细胞或组织”表示一种可引起缺血再灌注损伤发病或进展的细胞或组织或者一种正经历缺血再灌注损伤的细胞类型或组织。