[发明专利]用于预防脑血管痉挛的药物递送系统

说明书

交叉参考

发明领域

本发明涉及以至少一根脑动脉为靶标的化合物递送系统，以预防和/或降低脑血管痉挛的发生或严重程度，以及/或由于诸如头部损伤、动脉硬化、或血管修复和支架手术后的血管狭窄等其他症状引起的至少一根脑动脉的阻塞。

发明背景

人脑仅占身体总重量的约2％，但接收约15％的心脏输出，并且其氧消耗接近全身消耗量的20％。这些数值说明脑的高新陈代谢速度和氧需求。这些需求是通过每单位脑重量相应的高速血液流动得以满足的。脑部血液循环由颈内动脉和脊椎动脉供给。流向脑部的总的血液流量约为750-1000毫升/分钟；其中约350毫升的流量经过每根颈内动脉，约100-200毫升流量通过脊椎基底系统。静脉血通过颈内静脉和脊椎静脉流出。

这里所使用的术语“脑卒中”或“脑血管意外”是指通常病灶性且急性的、由涉及血管的疾病导致的神经学症状和体征。脑卒中可以是闭塞性的(由于血管闭合)或出血性的(由于血管出血)。这里所使用的术语“缺血”是指血液供应不足。在充分严重并长期缺血的情况下，神经细胞和其他细胞元件死亡；这一症状被称为“梗死”。

出血可以发生在脑表面(实质外的)，例如由于Willis环处的先天性动脉瘤破裂，导致蛛网膜下出血(SAH)。出血也可以是实质内的，例如由于受长期高血压损伤的血管的破裂，并可以导致大脑半球内(大脑内血肿)、脑干内或小脑内的血凝块。出血可能伴随有缺血或梗死。大脑血肿的肿块效应可能危及相邻脑组织的血液供应；或者蛛网膜下出血可能导致大脑表面血管的反应性血管痉挛，引起进一步的缺血性脑损伤。梗死的组织也可能成为二次出血组织。动脉瘤有时可以进入到脑部内破裂引起大脑内血肿，以及进入到脑室中破裂引起脑室内出血。

虽然大部分闭塞性脑卒中是由动脉硬化和血栓引起的，并且大部分出血性脑卒中与高血压或动脉瘤相关，任何一种脑卒中可以在任何年龄由于多种原因而发生，这些原因包括心脏疾病、外伤、感染、肿瘤、血液病、血管畸形、免疫失调、以及外源毒素。

大脑动脉

图1是脑部血管的示意图。每个大脑半球由一根颈内动脉供血，其起自颌骨夹角下的颈总动脉，经颈动脉孔进入头颅，穿过海绵窦(产生眼动脉分支)，进入硬脑膜并分叉为大脑前动脉和大脑中动脉。大脑前动脉的众多表面分支为下额叶的皮层和白质、额叶和顶叶的内侧表面以及胼胝体前部供血。较小的穿透性分支为更深的大脑和间脑供血，这包括脑边缘结构、尾状核、以及内囊前肢。大脑中动脉的众多表面分支为半球凸面的大部分皮层和白质供血，这包括额叶、顶叶、颞叶、枕叶和岛叶。较小的穿透性分支为深层的白质和诸如内囊后肢、壳核、外苍白球和尾状体等间脑组织供血。颈内动脉从海绵窦中穿出后还分支为脉络膜前动脉，它为前海马体供血，并在尾侧水平上为内囊后肢供血。每根脊椎动脉起自锁骨下动脉，经枕骨大孔进入头颅，并分支为脊髓前动脉和下小脑后动脉。脊椎动脉在脑桥和延髓交汇处汇合形成基底动脉，其在脑桥水平上分支为下小脑前动脉和耳内动脉，并在中脑处分支为上小脑动脉。基底动脉随后分叉为两根大脑后动脉。大脑后动脉的众多表面分支为下颞叶和内枕叶以及后胼胝体供血；这些动脉较小的穿透性分支为包括丘脑和丘脑底核在内的间脑组织以及部分中脑供血(参见Principles of Neural Sciences，第2版，Eric R.Kandel和James H.Schwartz，Elsevier Science出版公司，纽约，1985，第854-56页)。

当部分血流供应受损时，血管之间的互连(吻合)为脑部提供保护。在Willis环的位置，两根大脑前动脉通过前交通动脉连接，并且大脑后动脉通过后交通动脉与颈内动脉相连。其他重要的吻合包括眼动脉和颈外动脉分支之间经眼眶连接，以及脑部表面大脑中、前和后动脉分支之间的连接(Principles of NeuralSciences，第2版，Eric R.Kandel和James H.Schwartz，Elsevier Science出版公司，纽约，1985，第854-56页)。