[发明专利]制备可用作氟苯尼考中间体的*唑啉保护的氨基二醇化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及由酯酰胺和酯噁唑啉化合物制备噁唑啉保护的氨基二醇化合物的方法。在制备氟苯尼考和有关化合物的方法中，这些化合物为有用的中间体。

发明背景

氟苯尼考为式I广谱抗生素

式I

它在治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌和立克次体感染的兽药中具有广泛的应用。氟苯尼考又称为2，2-二氯-N-[(1S，2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-乙酰胺或[R-(R*，S*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺。

美国专利号5,663,361描述了其中R₁为苯基或二氯甲基的式II氟苯尼考中间体的合成，和它们在制备氟苯尼考的方法中的用途，该专利的内容通过引用结合到本文中。

式II

日本专利申请号JP1975148326(A)、Clark等的出版物Synthesis，1991，891-894和中国专利号CN1326926A描述了其中R₁为苯基的式II氟苯尼考中间体由式III(2R，3S)-2-氨基-3-((4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基-丙酸乙酯的制备，这些文献的内容通过引用结合到本文中。

式III

上述方法的主要缺点是，当氟苯尼考为需要的终产物时，必须采用几个另外的步骤制备氟苯尼考。第一，当R₁为苯基时，必须将式II化合物氟化；第二，必须将苯基噁唑啉保护基除去，并需处理得到的等摩尔苯甲酸废物；第三，必须将得到的化合物酰化来制备氟苯尼考。该低效率方法导致高制备成本和废物处理成本。本发明解决了这些缺点。

现在，申请人意外地发现，对于由式V化合物作为起始原料形成式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物来讲，显著的处理优点是允许更有效和节省成本的处理。因此，对于制备氟苯尼考、其类似物、酯酰胺、酯噁唑啉和与其有关的噁唑啉中间体来讲，本发明具有有效且经济的方法的优点。本发明涉及噁唑啉保护的氨基二醇化合物，和制备有用中间体的备选方法，该中间体包括在氟苯尼考的合成中。

发明概述

本发明提供制备式IV噁唑啉保护的氨基二醇化合物或其酸加成盐的方法：

式IV

其中：

R₂为氢、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、氟代甲硫基、氟代甲基亚硫酰基、氟代甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基或C_2-6杂环基；

和

R₄为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6二卤代烷基、C_1-6三卤代烷基、CH₂Cl、CHCl₂、CCl₃、CH₂Br、CHBr₂、CBr₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、C_3-8环烷基、C_3-8卤代环烷基、C_3-8二卤代环烷基、C_3-8三卤代环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基、C_2-6杂环基、苄基或苯基烷基，其中苯环可被一个或两个卤素、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代。

在某些实施方案中，本发明方法包括以下步骤：使式V化合物或其酸加成盐：

式V

其中：

R₂定义同上；