[发明专利]透明质酸结合物在局部治疗过度增殖皮肤病中的应用

说明书

本发明涉及透明质酸的结合物在局部治疗过度增殖皮肤病中的应用。

特别地，本发明涉及透明质酸或其衍生物与抗肿瘤药物的结合物在制备用于治疗过度增殖皮肤学病理、更特别是治疗光化性角化病的药物中的新应用。

发明领域

光化性角化病(AK)或日光性角化病是一种实质上由长期暴露于太阳辐射下、特别是暴露于紫外线照射下所引起的疾病。其症状是大部分地位于主要暴露于太阳下的区域中的皮肤损害；几乎所有的皮肤损害包括具规模的斑块，其具有干燥的和不规则的鳞状表面。该基底可以是亮或暗的，棕红色，粉色，红色，但它也可能与皮肤具有相同的颜色；在后一种情况中，由于所形成的鳞状表面是干燥的和粗糙的，该损害通过触摸来识别。皮肤损害有存在较厚的发育不良性角化细胞群的角化过度类型或角化不全类型。

光化性角化病被认为是更严重的和侵袭性的、甚至是转移性的疾病的前驱期；实际上，在AK和鳞状细胞癌(亦称棘细胞恶性肿瘤)之间具有流行病学相关性。然而，AK被定义为是癌前病理，每一次必须相对于恶性变性的风险仔细评价其根除。

AK的治疗手段基本上包括除去角化过度区域，并且可通过外科手术/磨削方式(冷冻疗法、化学去皮、刮除术、磨皮术、激光)或药理学方法来实现。在现有技术中，被最广泛使用的药理学方案涵盖了以下的应用：

·维甲酸类，局部和系统给药，然而特征是有关的和严重的副作用，因此其给药必须进行仔细评价；

·局部免疫调节剂，诸如咪喹莫特其存在显著的局部副作用(发痒，发红，刺激)；

·甲基氨基乙酰丙酸的衍生物，其可进行光动力学治疗。这些衍生物适用于面部或头皮的具有轻微厚度或非角化过度的、无色素的角化病，因此具有相对有限的应用范围；

·基于双氯芬酸的抗炎药适用于严重性较低的场合；

·局部5-氟尿嘧啶(软膏剂)；如同维甲酸类和免疫调节剂的情况，在局部作用(发红，发痒，形成水泡，脱屑，接触性皮炎)和系统作用两方面，副作用都相当严重。5-氟尿嘧啶实际上被不断地吸收，尤其可引起精子改变和白细胞增多。因此其应用限于高风险场合。

因此，强烈地需要局部的药理学治疗，其有效对抗各种形式的光化性角化病，并且具有低毒性，其容易给药并且具有有限的局部副作用和/或系统副作用。

因此，本发明的目的是寻找克服上述缺陷的药物组合物，所述缺陷存在于本领域被描述和使用的、用于局部药理学治疗各种形式的光化性角化病、更一般是其它类型的过度增殖皮肤病的药物组合物中。

本发明由于基于透明质酸(或其衍生物)和抗肿瘤药物的结合物而满足了这一需要。

本申请人实际上令人惊讶地发现了这些药物组合物的应用具有以下特征：在局部治疗所述的癌前病理即光化性角化病中，以及在治疗其它类型的过度增殖皮肤病诸如银屑病中，或在治疗原位肿瘤形式诸如鳞状细胞恶性肿瘤中，具有高的有效性、安全性和低毒性。

因此本发明的一个目的涉及透明质酸或其衍生物与抗肿瘤药物的结合物在制备用于局部治疗过度增殖皮肤病、优选用于局部治疗光化性角化病、银屑病或治疗原位肿瘤形式诸如鳞状细胞恶性肿瘤、甚至更优选用于局部治疗光化性角化病的药物组合物中的应用。

该药物组合物优选基于透明质酸或其衍生物与抗肿瘤药物的结合物，所述抗肿瘤药物选自紫杉醇或5-氟尿嘧啶，更优选抗肿瘤药物是紫杉醇。

甚至更优选地，HA-紫杉醇结合物相当于具有20％w/w的取代度的HA/紫杉醇结合酯。

HA-5-氟尿嘧啶结合物优选相当于具有15％w/w的取代度的结合酯。

透明质酸或其衍生物与紫杉醇的结合物是现有技术已知的(专利申请EP 1560854)并且已被证明在为数众多的肿瘤形式的系统治疗中是有效的。

HA-5-氟尿嘧啶结合物在WO2007/14784中有述，在本文中引用该文献分别用于与所述化合物的化学合成及其特征有关的特征。如现有技术中所述，5-氟尿嘧啶在光化性角化病中的应用极大地受到显著的副作用的限制。与HA结合使得所述活性成分在局部给药后的毒性小得多，因为这使得所述活性成分的持久性仅保持在待治疗的损害处，避免了其系统积聚。

根据本发明使用的药物组合物的基本优点是它们留在施用部位并逐渐释放，没有系统吸收。

根据本发明使用的药物组合物的另一个优点是所用活性成分的严重副作用被大幅度降低。它们还使得在所述病理的治疗中常常出现的刺激和脱屑作用最小化。

发明详述