[发明专利]药物组合物、包含药物组合物的基体以及药物组合物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及根据权利要求1前序的药物组合物的用途、根据权利要求11前序的药物组合物、根据权利要求16的用于治疗细胞外和/或细胞内微生物感染细胞的药物组合物以及根据权利要求22前序的包含药物组合物的基体。本发明还涉及根据权利要求27的抗生素用作抗表面上微生物的抗粘附剂的用途。

技术背景

骨和组织感染是整形外科和外科最为严重的问题，特别是由于不断增加的手术频率。尽管进行了治疗，但是所有骨感染中有30％仍然变为慢性。另外，已知许多病例在声称成功早期治疗之后感染复发。在3％的所有病例中，截肢是仅剩的唯一选择。用抗生素进行全身性治疗很困难，这是因为抗生素渗透骨的能力一般非常差，因此几乎不可能达到高到足以消除感染的浓度。

相比于全身性抗生素疗法，局部施用抗生素更适于治疗骨和其他组织感染，这是因为通过局部施用可以在治疗部位达到比全身性施用更高的抗生素浓度。成功进行局部抗生素疗法的先决条件是首先进行基本的外科治疗，包括对所有骨或组织坏死的清创以及对所有外来物质的清除。现有技术已知的局部抗生素载体有由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制成的骨水泥，由PMMA制成的珠粒，胶原纤维绒(fleece)和骨替代物。这些载体是市售的，其带有施加于其上的有限数目的抗生素：庆大霉素、妥布霉素、克林霉素、万古霉素和替考拉宁。

尽管利用上述抗生素的局部抗生素疗法已改善了骨和关节感染的治疗，但是这些疗法在很多病例(高达16％)中失败。然而，治疗失败经常最终导致必须进行截肢。

治疗失败的主要原因是a)对某些抗生素的抗性，b)抗生素对固着菌无效，c)位于细胞内的细菌以及d)诱导小菌落变体。在此情形下，b)项的无效是由于生物膜形成以及待清除细菌停止增殖造成的。另外，在此情形下，细胞内应当被理解为针对宿主(即所治疗的对象)的细胞。因此，如果细菌在宿主细胞内，则无法渗透到细胞内部的抗生素不能作用于待清除的细菌。

已知葡萄球菌(Staphylococci)有时可生存在白细胞内。另外，已知表现为所谓小菌落变体表型的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)的菌株可以被角化细胞和内皮细胞内化，并可留在细胞内。据证实它们保持在细胞内的溶酶体内。正常表型的金黄色葡萄球菌也可被内皮细胞、成纤维细胞和角化细胞内化，并且可留在细胞内的溶酶体内。

据证实金黄色葡萄球菌分离物表现为两种方式：细胞毒性菌株生存在角化细胞和成纤维细胞内并由于细胞内分裂而对其宿主细胞产生显著的细胞毒性，而非细胞毒性菌株在角化细胞和成纤维细胞内被杀死，这表明摄入金黄色葡萄球菌代表了细胞自主宿主防御的一种重要机制(Krut，O.et al.，Infection and Immunity，2003，71：2716-2723)。

金黄色葡萄球菌还可被成骨细胞内化，但是成骨细胞不能杀死内化的非细胞毒性葡萄球菌，而是它们可在成骨细胞内滞留数日和数周而不增殖。在成骨细胞溶解后，葡萄球菌又可增殖。葡萄球菌以及其它可能的细菌在成骨细胞内的细胞内滞留以及它们在细胞内溶酶体内滞留的潜力可能在骨感染中起到特别的作用。这可能是引起骨感染慢性进展的原因。

尽管仍然没有确切地了解假单胞菌(pseudomonades)、链球菌(streptococci)和肠球菌(enterococci)是否可在成骨细胞中滞留，但是通常可表明这些细菌在细胞内的滞留。此细胞内滞留迄今为止仅仅被认为有可能与其它疾病的慢性进展相关，但是因为假单胞菌、链球菌和肠球菌是骨感染常见的病原体，所以它们的细胞内滞留可能是骨感染慢性进展的原因。

根据这一假设，可解释为何已声称成功治疗的骨感染可以在甚至数年后再次发作。在宿主细胞内，细菌被保护而不受到多种不能渗透细胞膜的抗生素(例如青霉素、糖肽)的作用。尽管浮游(漂浮)细菌引起的急性感染可使用这些抗生素治疗，但是细菌可留在细胞内并在从宿主细胞释放后引起再次感染。

在现有技术中，主要使用通常不能渗透宿主细胞细胞膜的氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素)局部治疗骨和软组织感染。另一方面，据报道氨基糖苷类可在成纤维细胞溶酶体中累积，但是由于溶酶体的低pH而没有活性。

因此，现有技术中用于骨和其它组织感染局部治疗的抗生素不适于成功治疗所有这些感染。特别地，仅含有庆大霉素的局部抗生素载体对表现出小菌落变体表型的细菌感染是无效的，并且甚至可诱导小菌落变体表型的形成。目前用于感染局部治疗的抗生素无一可清除位于细胞内的细菌。