[发明专利]含有特定的有机酸的口服制剂以及口服制剂的溶出性和化学稳定性的改善方法

说明书

技术领域

本发明涉及：以具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的、溶出性优异并且在化学上稳定的口服制剂，其特征在于，含有特定的有机酸。

背景技术

具有特定的含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或其药理上允许的酸加成盐，具有显著的治疗或预防尿频或者尿失禁的效果、止痒效果、镇痛效果以及治疗或预防功能性肠障碍的效果，作为尿频治疗药、止痒药、镇痛药以及功能性肠障碍的治疗药或预防药的有用化合物而公开(例如，参照专利文献1、2、3、10)。然而，已知吗啡喃衍生物对光·热·氧气化学不稳定(例如，参照专利文献4)，实际上，记载于专利文献1-3的具有含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物也确认出同样的不稳定性。因而，为了确保其品质，有必有开发出稳定性良好的药品。另外，上述具有特定的含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物具有几乎完全不溶于水的性质，特别是在中性范围的溶出性存在问题。因此，为了确保稳定的吸收性，有必要开发出在显示良好的化学稳定性的同时改善了在中性范围的溶出性的药品。

以往，关于吗啡等各种吗啡喃衍生物的溶出性的改善，报告有：使其溶解于油和聚乙二醇以及表面活性剂等增溶剂的方法(例如，专利文献5)；将药物制成含有非离子性增溶剂和亲脂性抗氧化剂以及水性溶剂的组合物的方法(例如，专利文献6)。然而，专利文献5中虽然表明了在储存6个月后还具有良好的溶出性的情况，但并没有就分解产物量的变化等化学稳定性进行特别说明。另外，专利文献6中虽然就通过利用抗氧化剂来获得增溶化效果以及稳定化效果进行了说明，但是将通过口服给药的情况限定于溶液或者凝胶的方式，没有就片剂和胶囊剂等固态剂型进行特别说明。另外，在上述任一文献中都没有记载本申请中的通过添加特定的有机酸而获得的溶出性改善效果。

另外，作为碱性药物溶出的改善方法，通常采用：添加有机酸等酸性化合物的方法；通过用研磨机将活性药物成分(原薬)粉化来增加表面积从而增加溶解速度的方法；将活性药物成分分散于聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮等高分子的固体分散法。然而，已知粉化不仅单纯地增大颗粒的表面积，也会对固体的反应性和稳定性施加大的影响，已有人指出在改善溶出的同时引起不稳定化的情况。另外，有报告称，即使在固体分散法中，许多固体分散体中的颗粒非晶态化的现象多，表面能高，因此导致不稳定化(例如，非专利文献1)。因而，将难溶于水并且不稳定的化合物制成溶出性优异并且化学稳定的制剂，是非常困难的课题。

另一方面，作为吗啡等的各种吗啡喃衍生物的稳定化方法，公开了：将碱性成分添加于吗啡的技术(例如，专利文献7)；将硫代硫酸钠和生育酚等抗氧化剂与纳洛酮组合的方法(例如，专利文献8)、将硫代硫酸钠和没食子酸丙酯等抗氧化剂添加于吗啡喃衍生物以将制剂稳定化的方法(例如，专利文献4)。

另外，公开了添加有机酸对吗啡喃衍生物类的化学稳定性影响的报告有：将抗坏血酸等与纳洛酮组合的稳定化口服制剂(例如，专利文献8)，将有机酸加入盐酸纳曲酮而稳定化的报告(例如，专利文献9)，通过将抗坏血酸、异抗坏血酸或柠檬酸添加于吗啡喃衍生物而稳定化的报告(例如，专利文献4)。然而，在上述任一报告中也没有就所添加的有机酸的溶解度和稳定化效果进行特别说明。进一步，也有报告称，在将柠檬酸以及酒石酸添加于吗啡的情况下稳定性反而降低(例如，专利文献7)。

因而，这些公知技术没有丝毫暗示：向含有特定的含氮杂环取代基的吗啡喃衍生物或者药理上允许的其酸加成盐添加特定的有机酸，以提供溶出性和化学稳定性优异的药品。

非专利文献1：桥田充编辑《口服给药制剂的设计和评价》，第一版，Jiho inc.(株式会社じほぅ)，1995年2月10日，第167-179页专利文献1：国际公开第2004/033457号小册子专利文献2：国际公开第2005/094826号小册子专利文献3：国际公开第2006/049248号小册子专利文献4：国际公开第99/02158号小册子专利文献5：日本专利第2960169号公报专利文献6：国际公开第2004/026231号小册子专利文献7：日本特开平第2-160719号公报专利文献8：国际公开第98/35679号小册子专利文献9：日本特表第2005-531515号公报专利文献10：国际公开第2007/055184号小册子

发明内容

发明要解决的课题

本发明的目的在于提供以特定的吗啡喃衍生物或者其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的、溶出性优异并且在化学上稳定的口服制剂。

解决课题的手段