[发明专利]用作抗酸剂的混合金属化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用作抗酸剂的化合物的用途。其进一步涉及所述化合物在治疗与有害胃酸水平相关的病症或疾病中的用途，诸如，消化性溃疡、消化不良、胃灼热、酸消化不良或酸反流。 

背景技术

胃分泌的两种主要产物，盐酸和胃蛋白酶(一种蛋白酶)，均参与蛋白质消化。盐酸帮助溶解食物中的颗粒物质并提供对胃蛋白酶的活性而言最佳的pH。胃酸和胃蛋白酶水平升高的频繁发生能引起胃被覆壁黏膜的恶化，导致黏膜细胞的分解并引起消化性溃疡。消化性溃疡为黏膜穿孔，其中胃被覆壁(胃溃疡)或十二指肠(十二指肠溃疡)暴露在胃的酸性内容物中。当胃中的盐酸到达溃疡中暴露的神经时，它们向中枢神经系统发出疼痛的信号。胃酸也可能引起食管溃疡。 

抗酸剂通过进行中和反应来缓解消化性溃疡的症状，即，它们缓冲胃酸，提高pH以降低胃的酸度。抗酸剂还缓解胃灼热(来自胃的盐酸进入到食管中)。Playle等人还报导水滑石(MgAl)抗酸剂通过抑制胃蛋白酶活性来缓解症状，并且还认为水滑石通过其模拟胃粘液凝胶性质的能力来提供黏膜保护。 

抗酸剂的实例为Al(OH)₃、Mg(OH)₂、碳酸钙和MgAl水滑石。虽然有效，但抗酸剂可能引起新的问题。 

已知一些抗酸剂通过将pH升高到7以上来阻止胃中蛋白质的消化，这可能使胃蛋白酶被不可逆地失活。然后，在胃肠道中未消化的蛋白能引起多个问题，包括产气、胃气胀和便秘。食物的存在也可能增加胃的pH和胃泌素的水平，因此食物和某些类型抗酸剂的组合可能在胃排空和pH再次下降之前导致胃的pH突然增加到7以上。需要的是，用于治疗胃溃疡的化合物应该不仅是有效的酸缓冲剂而且还应该避免胃pH的突然变化。此外，抗酸剂应该抑制胃蛋白酶但不应程度太深以至胃蛋白酶可能被不可逆失活。 

抗酸剂的另一个问题是它们可能引起“酸反弹效应”，因为胃中存在“生物转换”或反馈机制。例如，如果胃的pH在高的pH值，那么激素胃泌素被刺激，其反过来刺激酸的进一步分泌，其中所述胃酸以更高的浓度返回。因此，这可能产生正的反馈回路并且从而要求进一步使用抗酸剂。这与具有最快起效的抗酸剂有关，由此pH突然增加到一个较高的pH值(通常大于pH 5)。 

还已知过多的酸(通常小于pH 3)能加重溃疡；当酸刺激溃疡中暴露的神经时，疼痛发生。因此，当空腹服用时，抗酸剂缓冲胃的pH的最佳范围应为pH 3-4.5，且在食物存在下不应超过pH 7。 

已知具体抗酸剂引起下述问题： 

-氢氧化镁具有缓泻性质，可以释放显著量的镁并能导致突然变化到较高的pH值(即，大于pH 7)。 

-常规剂量的较高水平的碳酸盐(通常由一些基于碳酸盐的抗酸剂产生，诸如碳酸钙)可引起碱中毒。 

-MgFe或MgA l水滑石可含有碳酸盐，但通常含有比CaCO₃(600gCO₃/kg)或MgCO₃(710g CO₃/kg)中所含的更低的水平(＜100g CO₃/kg)。 

-认为MgAl水滑石避免酸反弹效应并报导MgAl水滑石提供粘膜保护。然而，从基于铝的抗酸剂吸收的Al³⁺是一个关注的问题。这可能导致体内Al累积到有毒的水平。 

-一些抗酸剂具有高的钠含量并且应该被那些进行低钠饮食的人 群回避。 

水滑石类型的材料可以是优选的，因为它们具有双重作用。假设胃酸与水滑石经由阴离子交换中和作用快速反应以产生化合物的氯化物形式。然后，所述矿物进一步与生理溶液反应以缓慢分解所述矿物骨架，从而提供长期的缓冲作用。这种双重作用得到一种化合物，其提供从急性消化不良的快速缓解和使消化不良复发所需要的延长作用。 

预期水滑石-晶粒或-微粒的表面积的增加导致反应速度增加。晶粒越大并且微粒尺寸越大，在通过酸攻击氢氧离子位点来溶解水滑石之前的时间越长。此外，认为在进餐中小微粒更容易被分散。因此缓冲能力取决于晶粒大小和微粒大小这两者。 

片剂崩解对于含抗酸剂的片剂而言是另一个重要的因素。抗酸剂应该在胃肠道中局部发生作用并以无机固体剂型给药，而不是旨在在血液中被吸收。在这些情况下，片剂崩解需要提供抗酸剂微粒增加的表面积。增加的表面积通常通过咀嚼片剂来获得。 

由于片剂压缩引起的微粒表面积利用度的降低，对MgAl水滑石进行制片显著降低它们的酸中和能力和速度。