[发明专利]制备交联聚（烯丙胺）聚合物的新型一步法

说明书

发明领域

本发明涉及使用式(IV)的新型交联剂制备交联聚(烯丙胺)聚合物或其盐的一步法。 

本发明还涉及式(IV)的化合物以及获得它的方法。 

本发明的交联聚(烯丙胺)聚合物显示受控颗粒尺寸并且可在医药中用作底物结合聚合物。 

发明背景

近年来，生理学活性分子，例如药物分子、酶分子等在聚合物载体上的固定受到广泛地研究。 

交联聚(烯丙胺)聚合物作为底物结合聚合物发现许多治疗应用： 

a)在高磷酸盐血症中，通过口服提供磷酸盐粘结聚合物以从胃肠道除去磷酸盐； 

b)在高胆固醇血症中，使用胆汁酸粘结聚合物作为有效处理剂以从受试者除去胆汁盐并从而降低受试者的胆固醇含量。因为胆汁盐的唯一生物学前体是胆固醇，所以胆固醇的代谢产生胆汁盐伴随有受试者中胆固醇的同时减少。 

高磷酸盐血症是血液透析受试者的主要并发症之一并且在心血管钙化和第二型甲状旁腺功能亢进的发病中发挥关键作用。高磷酸盐血症，特别是如果长期存在，导致钙和磷代谢的严重异常，通常由关节、肺和眼睛的异常钙化表现。减少血浆磷酸盐的治疗工作包括透渗析，减少饮食性磷酸盐和口服不溶性磷酸盐粘结剂以减少胃肠吸收。透渗析和减少的饮食性磷酸盐通常不足以充分地逆转高磷酸盐血症，所以通常要求使用磷酸盐粘结剂治疗这些受试者。磷酸盐粘结剂包括钙或铝盐，或充当离子交换树脂的有机聚合物。钙盐已经广泛地用来粘结肠内磷酸盐并防止吸收。不同类型的钙盐已经用于磷酸盐粘结。所有这些治疗遇到的主要问题是高血钙症，该高血钙症引起严重的副作用例如心脏心律不齐、肾衰竭和皮肤和内脏钙化。在用钙基磷酸盐粘结剂治疗期间要求血钙水平的频繁监测。铝基磷酸盐粘结剂也已用于治疗高磷酸盐血症，但是延长的使用铝凝胶导致铝的积聚，并通常导致铝毒性，伴有症状如脑病、软骨病和肌病。在最广泛使用的磷酸盐粘结剂当中，司维拉姆盐酸盐(充当离子交换树脂的有机聚合物)显示低毒和粘结效率的最佳特性。 

司维拉姆盐酸盐是以下式(III)的化合物 

用表氯醇交联的聚(烯丙胺)，它公开在EP 716 606 B1中并以商品名 销售。司维拉姆盐酸盐是聚阳离子聚合物并在胃肠道中粘结磷以促进磷在粪便中的排泄，从而抑制磷被内脏吸收，并从而降低等离子磷浓度。 

高磷酸盐血症和代谢性酸中毒常常伴随与不充分肾功能有关的疾病。当前对高磷酸盐血症的治疗不会解决代谢性酸中毒问题；其后果可能是严重的。人体不断地从糖、脂肪、蛋白质和乳酸(在缺氧代谢下产生)的代谢中获得H⁺离子。为了维持恒定pH值，身体必须排泄 H⁺离子。H+离子的减少的排泄发生在遭受肾病或肾衰竭的病人中，这导致代谢性酸中毒并因此由于过量H⁺离子引起的低血液pH值。为了治疗代谢性酸中毒，司维拉姆碳酸盐代表一个良好的备选方案。司维拉姆碳酸盐是用表氯醇交联的聚(烯丙胺)聚合物，公开在EP 716 606B1中并以商品名 销售。 

专利申请WO 2007035313公开了包含药物可接受的阴离子稳定剂和与所述阴离子稳定剂混合的交联聚(烯丙胺)聚合物或其药物可接受的盐，例如司维拉姆碳酸盐的粉末制剂。该粉末制剂含有少于5wt％颗粒尺寸超过300μm的颗粒并含有少于5wt％颗粒尺寸小于10μm的颗粒。 

胆汁酸从肠管的重吸收保持脂蛋白胆固醇在血流中。相反地，可以通过减少胆汁酸的重吸收减小血液胆固醇含量。减少再吸收的胆汁酸的量并因此减少血清胆固醇的一种方法是口服隔绝胆汁酸并且本身不能被吸收的化合物。被隔绝的胆汁酸因此通过细菌作用分解或被排泄。已经提出用于胆汁酸隔绝的化合物包括各种离子交换聚合物。一种这样的聚合物是考来维仑盐酸盐，一种用表氯醇交联并用1-溴代癸烷和(6-溴代己基)-三甲基溴化铵烷基化的聚(烯丙胺)盐酸盐，它公开在EP 764.174B1中并以商品名 销售。考来维仑盐酸盐是不被吸收的、降低类脂的聚合物，它粘结肠管中的胆汁酸，从而妨碍它们的重吸收。 

如上面所述，磷酸盐粘结聚合物，例如司维拉姆盐酸盐、司维拉姆碳酸盐，和胆汁酸粘结聚合物，例如考来维仑盐酸盐是以作为重复单元的烯丙胺为特征的交联聚合物、″聚(烯丙胺)聚合物″或其盐。 

已经使用数种方法制备交联聚(烯丙胺)聚合物。EP 716.606 B1中公开用来获得交联聚(烯丙胺)聚合物，例如司维拉姆盐酸盐的方法包括二步方法，该方法由以下步骤构成：