[发明专利]胺的制备方法

说明书

本发明涉及胺化邻-二环丙基-取代的或邻-C₆-C₇烷基-取代的卤 代苯的方法。

邻-二环丙基-或邻-C₆-C₇烷基-取代的一级苯胺比如例如2-二环 丙基-2-基-苯胺和2-(1-二甲基-丁基)-苯胺是制备杀真菌剂的重要 中间体，所述杀真菌剂是比如在例如WO 03/74491和WO 03/10149中 描述的那些。农业化学品通常以大批量生产。比如说杀真菌剂百菌清 在2005年产量超过23,000公吨。

一般来说，具有较小立体位阻的邻位取代基的苯胺如邻-甲苯基- 胺，可以按照Journal of the American Chemical Society，128， 10028-10029，2006的描述，从卤代苯与氨通过钯催化偶合方法反应 来制备。但从未被描述的是，将含钯催化剂成功使用于立体位阻更大 的卤代苯如邻-二环丙基-取代的或邻-C₆-C₇烷基-取代的卤代苯的一 步胺化中。

通过使用钯-催化交叉偶联将卤代苯与尿素反应来制备邻-甲苯基 -苯胺并未尝试成功，原因是主要产物是二聚体(参见Russian Journal of Organic Chemistry，42，1683-1689，2006)。

根据WO 03/74491，邻-二环丙基-取代的一级苯胺可以通过将相应 的邻-二环丙基-取代的卤代苯通过两步反应来制备，首先与二苯甲酮- 亚胺在钯-催化的反应中反应，然后将反应产物与盐酸羟胺和乙酸钠或 与酸如盐酸反应。然而，这种反应过程并不适于大规模生产邻-二环丙 基-取代的一级苯胺，因为需要第二处理步骤并且二苯甲酮亚胺成本较 高。此外，在WO 03/74491中仅专门描述了溴-或碘-苯的反应过程， 并未描述氯苯。还发现WO 03/74491中描述的反应方法不适于以高产 率胺化反应性更低但经济价值更高的2-(2-氯苯基)-联环丙烷。根据 WO 07/25693，邻-二环丙基-取代的一级苯胺可以通过将相应的邻-二环 丙基-取代的卤代苯在两步反应中首先与苄胺在钯(II)-催化的反应中 反应，然后在Pd/C催化剂存在下用例如氢来氢化反应产物来制备。由 于需要第二方法步骤，将这种反应过程应用于大规模生产涉及高成本。

使用含铜催化剂成功地一步胺化立体位阻的邻-二环丙基-取代的 卤代苯描述于WO 06/61226。但是这种反应过程还是由于高成本的铜盐 废料管理不利于大规模生产。此外发现WO 06/61226中描述的反应方 法不适于以高产率胺化反应性更低但经济价值更高的2-(2-氯苯基) 联环丙烷。

所以本发明的目的是提供制备邻-二环丙基-取代的一级苯胺的新 方法，其避免了上述已知方法的缺陷，使得以经济上合理的成本和方 便管理的方式高产率、高质量地制备这些化合物成为可能。

因此，本发明涉及制备式I化合物的方法

其中R₁是C₆-C₇烷基或基团A₁

其中R₂、R₃和R₄彼此独立地是氢或C₁-C₄烷基；其中将式II化合 物

其中R₁如式I定义并且X是溴或氯，在碱和催化量的至少一种钯 配合物存在下与脲反应，其中该钯配合物包含至少一种二茂铁基-二膦 配体。

式I化合物可以以各种立体异构形式存在。本发明方法包括制备 所述单个立体异构形式和制备任意比例的所述立体异构形式的混合 物。

根据本发明的方法优选适于制备式I化合物，其中R₁是A₁，R₂是 氢或C₁-C₄烷基以及R₃和R₄是氢；优选R₂是氢或甲基以及R₃和R₄是氢。 本发明方法特别地适于制备式IA化合物