[发明专利]抗失眠症组合物及方法

说明书

发明领域

本发明涉及唑吡旦(zolpidem)组合物及其制备方法以及治疗失眠症的用途。

发明背景

本发明要求保护2007年5月10日提交的美国临时申请系列第60/917,243号的优先权。该临时申请及美国专利申请第2006/0216240A1号的公开内容通过引用整体结合到本文中。

唑吡旦即N，N，6-三甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺，是非苯并二氮杂类镇静催眠药。唑吡旦作为口服片剂在5-12.5mg剂量下可有效治疗失眠症。通常以酒石酸盐的形式给予唑吡旦，即N，N，6-三甲基-2-对-甲苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2∶1)。很少观察到唑吡旦的耐受性和生理依赖(参见，例如Goodman和Gilman，The Parmacological Basis of Therapeutics，第9版，第471-472页)。

然而，唑吡旦的副作用可包括白天倦睡。根据Hindmarch等报道(在睡醒前5-1小时的半夜给药后的扎莱普隆和唑吡旦的残效(Residual effects of zaleplon and zolpidem following middle of the nightadministration five hours to one hour before awakening)，Hum.Psychopharcol.，2001Mar.，16(2)：159-167)(其通过引用整体结合到本文中)当睡醒前5-1小时给药时，片剂形式唑吡旦的夜间按剂量给药导致残余睡意和困倦。因此，即唑吡旦商品的使用说明书声明：“除非你能在获得整晚睡眠后一定可以再次精力充沛，否则不要服用Ambien或其它任何睡眠药物。”(Physician’s Desk Reference，1/3/97第2932页)。

附图简述

图1是关于下文所述研究1的给药后第一个30分钟期间唑吡旦浓度水平平均值和标准误差的图示。

图2是关于研究1的给药后在某些时间间隔达到大于约4.7ng/mL唑吡旦水平的试验对象数目的图示。

图3是关于研究1的给药后15分钟睡意/困倦分值的图示。

图4是关于研究2的给药后第一个60分钟期间唑吡旦浓度水平的图示。

图5是关于研究2的给药后第一个30分钟期间唑吡旦浓度水平的图示。

图6是关于研究2的给药后直到30分钟的AUC图示。

图7是在空腹条件下通过口腔喷雾剂(oral spray，″LS″)给予5mg唑吡旦后唑吡旦血浆概况的图示。

图8是在空腹条件下给予5mg唑吡旦LS之后唑吡旦血浆概况的另一个图示。

图9是在空腹条件下给予5mg唑吡旦LS之后唑吡旦血浆概况的另一个图示。

图10是在空腹条件下给予5mg唑吡旦LS之后唑吡旦血浆浓度的图示。

图11是在以4小时间隔给予2.5mg和5mg唑吡旦LS之后受刺激的唑吡旦血浆浓度的图示。

图12是在以4小时间隔给予2.5mg和5mg唑吡旦LS之后受刺激的唑吡旦血浆浓度的另一个图示。

发明概述

本发明涉及通过给予罹患失眠症的患者一定剂量的口腔喷雾组合物而诱发睡眠的组合物和方法。所述组合物含有镇静剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂。在一些情况下，在患者需要醒来并恢复清醒活动之前不到约5个小时之内给予喷雾剂。

在一些情况下，所述剂量包含约2.0-约3.0mg唑吡旦或其药学上可接受的盐，并且所述剂量的体积在约50-约400mcL范围内。在其他情况下，所述剂量为大约2.5mg，单位剂量喷雾剂为大约50mcL。

溶剂可包括极性溶剂或非极性溶剂。组合物可任选包含掩味剂或矫味剂、推进剂和其它赋形剂。

在一个实施方案中，所述方法包括通过口腔喷雾剂跨粘膜吸收至患者的全身循环系统，来给予罹患失眠症的患者体积为约50-约400mcL的组合物。所述组合物含有一定剂量的唑吡旦或其药学上可接受的盐和适用于使唑吡旦经由口腔粘膜跨粘膜吸收至患者全身循环系统的药学上可接受的溶剂。在一些情况下，所述剂量可为约0.5mg-约5.0mg的唑吡旦或其药学上可接受的盐，并且在患者需要睡醒之前不足约4或约5小时之内给予。在一些情况下，经由口腔喷雾剂的给药在12、13、22或23分钟内导致产生治疗性的唑吡旦血液水平，并且在给药后不到5个小时逐渐减少至不足20ng/ml。