[发明专利]阿片样物质与前列腺素化合物的药物组合

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗各种病因的疼痛的包含阿片样物质(opioid)和特定前列腺素化合物的药物组合。 

内源性阿片样物质系统是中枢神经系统中的主要抑制系统，并且在疼痛调节中起关键作用。在实验模型以及在临床中，阿片样物质受体的激活导致痛觉缺失和抗痛觉过敏。阿片样物质的应用受到多种已知副作用和缺点的影响，所述副作用和缺点是例如在施用药物后由于镇静导致的注意力和集中降低、便秘和呼吸抑制，以及药物滥用和药物成瘾风险。吗啡是用于治疗中等或严重癌症疼痛的标准药物，羟可待酮是吗啡的替代药物。据报道，羟可待酮引起比吗啡更严重的便秘。 

前列腺素(下文中称为PG)是有机羧酸类化合物的成员，其包含在人或其他哺乳动物的组织或器官内，并且表现出多种生理活性。天然存在的PG(原始PG)一般具有如式(A)所示的前列腺烷酸骨架： 

根据结构以及5元环上的取代基，PG被分为几种类型，例如， 

A系列前列腺素(PGA)； 

B系列前列腺素(PGB)； 

C系列前列腺素(PGC)； 

D系列前列腺素(PGD)； 

E系列前列腺素(PGE)； 

F系列前列腺素(PGF)； 

等。此外，它们被分类为含有13，14-双键的PG₁；含有5，6-和13，14-双键的PG₂；以及含有5，6-、13，14-和17，18-双键的PG₃。已知PG具有多种药理和生理活性，例如血管舒张，诱导炎症，血小板聚集，刺激子宫肌肉，刺激肠肌肉活动，抗溃疡作用等。 

U.S.专利5,225,439、5,166,174、5,284,858、5,428,062、5,380,709、5,876,034和6,265,440描述了一些能有效用于治疗溃疡例如十二指肠溃疡和胃溃疡的前列腺素E化合物。 

Ueno等人的U.S.专利5,317,032描述了前列腺素类似物athartics，包括二环互变异构体的存在，并且Ueno的U.S.专利6,414,016描述了具有作为抗便秘剂的显著活性的二环互变异构体。被一个或多个卤素原子取代的二环互变异构体可以以小剂量用于缓解便秘。尤其是在C-16位具有氟原子时，可以以小剂量用于缓解便秘。 

Ueno等人的U.S.专利6,982,283描述了用于治疗药物诱导的便秘的前列腺素化合物。 

Ueno等人的U.S.专利7064148描述了前列腺素化合物打开和激活氯离子通道，尤其是ClC通道，更尤其是ClC-2通道。 

Ueno的U.S专利公开2003/0166632描述了ClC-2通道打开剂，其能有效用于治疗对于ClC-2通道打开有反应的疾病或病症。 

Ueno等人的U.S.专利公开2003/0119898描述了用于治疗和预防便秘的卤代前列腺素类似物的特定组合物。 

Ueno等人的U.S.专利公开2004/0138308描述了氯离子通道打开剂，尤其是前列腺素化合物，其可用于治疗腹部不适，以及用于治疗功能性胃肠道障碍，例如肠易激性综合征和功能性消化不良。 

发明公开 

本发明涉及药物组合，所述药物组合包含： 

(a)阿片样物质；和 

(b)式(I)代表的前列腺素(PG)化合物： 

其中L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，其中L和M当中至少有一个不是氢，并且所示5元环可具有至少一个双键； 

A是-CH₃或-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOH或其官能衍生物； 

B是单键、-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH-、-C≡C-CH₂-或-CH₂-C≡C-； 

Z是 

或单键