[发明专利]新的4-{3-[4-（3-{4-[氨基（丁氧基羰基亚氨基）甲基]苯氧基}丙基）-1-哌啶基]丙氧基}-N'-(丁氧基羰基)苯甲脒晶体

说明书

技术领域

本发明涉及4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N′-(丁氧基羰基)苯甲脒的新晶体，其可作为抗真菌剂。 

背景技术

4-{3-[4-(3-{4-[氨基(丁氧基羰基亚氨基)甲基]苯氧基}丙基)-1-哌啶基]丙氧基}-N′-(丁氧基羰基)苯甲脒(下文称作“化合物A”)对于真菌(包括耐吡咯真菌)具有有效的活性，口服吸收良好，与其他药物的相互作用弱，具有很高的安全性，可以用作抗真菌剂(专利文献1)。通过在专利文献1中所述的制备方法制造的化合物A的晶体称作“I型晶体”。 

[专利文献1]国际公开文本第WO2007/074868号。发明内容 本发明要解决的问题 

化合物A的晶体作为药物具有更良好的性质，特别是强烈期望它具有下列性质：易于处理。 解决该问题的方法 

在这些情况下，本发明人热情地进行了深入研究，结果，发现了在粉末X-射线衍射图的2θ衍射角方面在5.8，18.2，20.9和24.7°的位置具有峰的化合物A的晶体(下文称作“II型晶体”)，在粉末X-射线衍射图的2θ衍射角方面在8.7，12.0，22.2和24.3°的位置具有峰的化合物A的晶体(下文称作“III型晶体”)和在粉末X-射线衍射图的2θ衍射角方面在9.8和23.5°的位置具有峰的化合物A的晶体(下文称作“IV型晶体”)作为药物是非常优良的，因为(1)其振实密度高，(2)其很难负有电荷，(3)其易于处理，(4)压缩模压加工性好，(5)难有粘性，和(6)可以大量生产，由此他们实现了本发明。 

发明效果

本发明的晶体，(1)其振实密度高，(2)其很难负有电荷，(3)其易于处理，(4)压缩模压加工性好，(5)难有粘性，和(6)可以大量生产，适用作药物。 

实施本发明的最佳方式

下面详细描述本发明。本发明涉及在粉末X-射线衍射图的2θ衍射角方面在5.8，18.2，20.9和24.7°的位置具有峰的II型晶体，在粉末X-射线衍射图的2θ衍射角方面在8.7，12.0，22.2和24.3°的位置具有峰的III型晶体，和在粉末X-射线衍射图的2θ衍射角方面在9.8和23.5°的位置具有峰的IV型晶体。本发明的这些晶体是迄今为止未知的，并且在专利文献1中根本未描述，是新的晶体。此外，可以通过测量条件改变粉末X-射线衍射的特征峰。因此，本发明的化合物的粉末 X-射线衍射峰并非严格解释的。 

下面解释本发明的化合物的制备方法。II型晶体，例如，可以通过如下所示的制备方法来制备。 

[制备方法1]II型晶体可以通过将I型晶体在溶剂中悬浮和搅拌来制备。对于该制备所使用的溶剂，给出酮类，例如甲乙酮和甲基异丁基酮；醇类，例如2-丙醇和丁醇；酯类，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；醚类，例如1，4-二噁烷；脂肪族烃类，例如庚烷和环己烷；S-氧化物类，例如二甲亚砜；芳香族烃类，例如甲苯；腈类，例如乙腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和水。这些溶剂可以组合使用。以I型晶体的重量为基准，所使用的溶剂的量期望是1至100倍体积(v/w)，优选5至10倍体积(v/w)。搅拌的温度期望是50至150℃，优选70至120℃。搅拌的时间期望是0.1至5小时，优选0.5至3小时。根据上述方法，可以使用下文所述的III型晶体或IV型晶体代替I型晶体来制备II型晶体。 

III型晶体，例如，可以通过如下所示的制备方法来制备。 

[制备方法2]III型晶体可以通过将I型晶体在水性溶剂中悬浮和搅拌来制备。对于该制备所使用的溶剂，给出酮类，例如甲乙酮；醇类，例如丁醇；酯类，例如乙酸乙酯；醚类，例如四氢呋喃；芳香族烃类，例如甲苯；和卤代烃类，例如氯仿。这些溶剂可以组合使用。以I型晶体的重量为基准，所使用的水性溶剂的量期望是1至 100倍体积(v/w)，优选2至10倍体积(v/w)。溶剂和水的比例期望的范围是，其中(溶剂)/(水)是99/1至30/70，优选范围是，其中(溶剂)/(水)是90/10至50/50。搅拌的温度期望是10至40℃，优选20至30℃。搅拌的时间期望是0.1小时至30天，优选1小时至14天。根据上述方法，可以使用II型晶体代替I型晶体来制备III型晶体。 

[制备方法3] III型晶体可以通过在存在或不存在碱时将式[1]的化合物与反应性衍生物反应后结晶来制备。