[发明专利]检测心脏损伤的方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请依据35USC§119(e)要求2007年5月10日提交的美国临时申请系列No.60/928,541的优先权，在此特意将该申请全部引入作为参考。

发明领域

本发明涉及医学诊断领域。更特别地，本发明涉及检测患者体内心脏损伤的方法。本发明还涉及治疗鉴定为患有心脏损伤的患者的方法。本发明还涉及评价设计用来治疗患者受损心脏的正在进行中的治疗方案的功效的方法。

发明背景

该申请中提及了几个出版物和专利文件，以更全面地描述本发明所属领域的进展情况。这些出版物和文件每篇的公开内容在此引入作为参考。

心力衰竭在原因上与损害心脏的多种病症相关，包括冠心病，伴有或没有心脏病发作；高血压；影响心肌的疾病、感染或毒素；和心瓣膜的疾病。心力衰竭的发作可以快速发生，从几天至几周，但更常见的是随着心脏逐渐和渐进地变弱，在几年的过程中缓慢发展。

针对患者体内癌细胞负荷降低的治疗干预常常(如果不是总是)伴随各种有害的副作用。实际上，用作治疗各种癌症的化疗剂的细胞生长抑制剂常常呈现出潜在的致命副作用，包括心脏毒性。细胞抑制治疗中常用的药剂包括大环内酯类柔红霉素及其前药，佐柔比星，阿霉素(亚德里亚霉素)和表柔比星，以及合成的抗生素米托蒽醌。大环内酯类，例如，代表一类基于柔红糖胺和四氢-萘并萘-二酮的化疗 剂。将这些化合物用于治疗各种癌症，包括白血病和淋巴瘤，和乳房、子宫、卵巢和肺的实体肿瘤。除了在正在接受化疗的患者体内观察到的预期的不利反应，如脱发和恶心以外，涉及大环内酯给药的治疗干预因这类化合物的明显心脏毒性而复杂化和受到限制。与大环内酯使用相关的心脏毒性与给药的总剂量相关并且常常是不可逆的。这些化合物的抑制细胞效应和心脏毒性是由于(至少部分地)由大环内酯结合细胞膜成分引起的膜流动性和渗透性的改变所引起的。还认为心脏中自由基形成和大环内酯代谢产物的蓄积引起心脏损伤。心脏毒性常常呈现于心电图(EKG)异常和心律失常中或表现为心肌病，其最终可能导致充血性心力衰竭。

发明概述

本发明涉及提供新的诊断方法，用于筛选患者以鉴定呈现出心脏损伤病征的那些。然后用药物制剂治疗如此鉴定的患者，该药物制剂用于治疗在此所述的心脏损伤。在本发明的特定方面中，提出了筛选患者的方法，以鉴定呈现出由于例如心脏毒性、高血压、瓣膜障碍、心肌梗塞、病毒性心肌炎或硬皮病引起的心脏损伤信号的那些。在特定的方面中，本发明集中于鉴定呈现出由化疗干预引起的心脏毒性的患者。这些患者的归类用来鉴定需要治疗干预以缓解心脏毒性的短期和长期影响的患者亚组。可以用药物制剂治疗如此鉴定的患者亚组，该药物制剂用于治疗与使用心脏毒性剂量的药物或化学物质相关而产生的心脏损伤。在其中鉴定的患者的心脏损伤是由于正患有的病症(如高血压、瓣膜障碍、心肌梗塞、病毒性心肌炎或硬皮病)引起的情况下，也可以配制合适的药物制剂来治疗患有心脏损伤的患者。

本发明还包括根据心脏损伤的程度或类型将患者分级的方法，该知识指导熟练的医师来选择合适的治疗方案。本发明还包括评价治疗方案的功效的方法。

本发明的新方法是基于以下发现：完整的心脏组织中心脏肌钙蛋白I(cTnI)和心脏肌钙蛋白T(cTnT)的胞内水平变化可以用作心脏 损伤存在的指示。更具体地，本发明已经发现了完整心脏组织中胞内cTnI和cTnT水平的降低作为诊断标记来鉴定处于心脏损伤风险中或经历心脏损伤的患者。可以从患者摘除心脏组织，并使用本领域已知的分子成像实验方案在体外测试或在体内分析。

使用任一种方法，将对于患者的心脏组织确定的胞内cTnI和cTnT水平与表达野生型或正常水平的胞内cTnI和cTnT的对照心脏组织的胞内cTnI和cTnT水平相比较。通过下列方法容易确定患者心脏组织中降低水平的胞内cTnI和/或cTnT，即，定量蛋白水平，这可以使用标准方法来实现，和分析结果以确定相对于对照胞内cTnI和cTnT水平的统计学上显著的下降在患者的心脏组织中是否明显。将显示出降低的胞内cTnI和/或cTnT水平迹象的患者作上标记，以使用选定的合适组合物进行治疗，从而恢复(至少部分地)正常的心脏功能，如通过胞内cTnI和cTnT水平的升高或胞内cTnI和cTnT正常水平的恢复所反映的。