[发明专利]氰基异喹啉

说明书

发明领域

本发明提供了作为PDE10A酶抑制剂并因此可用于治疗相关的神经退行性(neurodegenerative)障碍和精神障碍的化合物。本发明尤其提供与PDE3相比优先针对PDE10的化合物。本发明还提供药物组合物和使用本发明的化合物治疗所述障碍的方法。

发明背景

在本申请通篇中，各种公开文献全文引用作为参考。这些公开文献的公开内容经此引用并入本申请以更充分描述本发明所属领域的现有状况。

环核苷酸、环腺苷酸(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)充当调节神经元中的一系列过程的细胞内第二信使。细胞内的cAMP和cGMP由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶生成，并被环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。通过细胞内信号传送控制cAMP和cGMP的细胞内水平，且响应GPCR活化的腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的刺激/阻遏是充分表征的控制环核苷酸浓度的方式(Antoni，F.A.Front.Neuroendocrinol.2000，21(2)，103-132)。在神经元中，这包括cAMP和cGMP依赖型激酶的活化和参与突触传递的急性调节以及参与神经元分化和存活的蛋白质的随后磷酸化。

有21种磷酸二酯酶基因，它们可分成11个基因家族。有10个腺苷酸环化酶家族，2个鸟苷酸环化酶家族，和11个磷酸二酯酶家族。PDE是经由环核苷酸水解成它们的各自单磷酸核苷酸来调节cAMP和cGMP水平的一类胞内酶。一些PDE降解cAMP，一些降解cGMP，一些降解两者。多数PDE具有相对广泛的表达并在许多组织中发挥作用，而一些在更加空间受限。

磷酸二酯酶10A(PDE 10A)是既能将cAMP转化成AMP又能将cGMP转化成GMP的双重特异性磷酸二酯酶(Loughney，K.等人Gene1999，234，109-117；Fujishige，K.等人Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127和Soderling，S.等人Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076)。PDE10A主要表达在纹状体、伏隔核和嗅结节中的神经元中(Kotera，J.等人Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，261，551-557和Seeger，T.F.等人Brain Research，2003，985，113-126)。

小鼠PDE10A是磷酸二酯酶的PDE10家族的第一成员(Fujishige，K.等人J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445和Loughney，K.等人Gene 1999，234，109-117)，已经识别出大鼠和人基因的N-末端接合变体(Kotera，J.等人Biochem.Biophys.Res.Comm.1999，261，551-557和Fujishige，K.等人Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127)。存在高度的跨物种同源性。相对于其它PDE家族，PDE10A仅局限于哺乳动物中。PDE10的mRNA在睾丸和大脑中高度表达(Fujishige，K.等人Eur J Biochem.1999，266，1118-1127；Soderling，S.等人Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076和Loughney，K.等人Gene 1999，234，109-117)。这些研究表明，在大脑中，PDE10表达在纹状体(尾和核壳)、伏隔核和嗅结节中是最高的。更最近，已经分析了PDE10AmRNA(Seeger，T.F.等人Abst.Soc.Neurosci.2000，26，345.10)和PDE10A蛋白质(Menniti，F.S.等人William Harvey Research Conference′Phosphodiesterase in Health and Disease′，Porto，Portugal，2001年12月5-7日)在啮齿动物大脑中的表达图谱。