[发明专利]用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑

说明书

技术领域

[0000]本发明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，使用所述化合物和组合物治疗不同障碍的方法，以及制备所述化合物的方法。

背景技术

[0001]Aurora蛋白是三种相关的丝氨酸/苏氨酸激酶(称为Aurora-A、-B和-C)的家族，它们对于通过细胞周期的分裂期的进程是必需的。特别地，Aurora-A在中心体成熟和分离、有丝分裂纺锤体的形成和染色体的可靠分离中发挥决定性作用。Aurora-B是一种染色体信使蛋白，其在调节赤道板上的染色体的比对、纺锤体组装检测点和胞质分裂的修正完成中发挥中心性作用。

[0002]已在一系列人类癌症中观察到Aurora-A、-B或-C的过表达，所述癌症包括结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌和侵袭性导管腺癌。

[0003]许多研究已证实，Aurora-A或-B在人类癌细胞中的缺失或被siRNA、显性负相抗体或中和抗体的抑制中断了通过具有4N DNA的细胞的蓄积的有丝分裂的进展，并且在某些情况下接着会核内复制和细胞死亡。

[0004]Aurora激酶是有吸引力的靶，因为它们与众多人类癌症以及它们在这些癌症细胞增生中所发挥的作用有关。因此，存在对抑制Aurora激酶的化合物的需要。

发明概述

[0005]本发明提供可用作Aurora蛋白激酶的抑制剂的化合物及其药学上可接受的组合物。这些化合物由式I表示：

或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文中所定义。

[0006]这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于体外、体内和离体抑制激酶。这些用途包括治疗或预防骨髓增生性障碍以及增生性障碍例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤和癌症。其它用途包括研究生物学和病理学现象中的激酶；研究由此类激酶介导的细胞内信号转导途径；以及比较评价新型激酶抑制剂。

发明详述

[0007]本发明实施方式提供式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是N或CH；

X²是N或CH；

X³是N或CR^X；

条件是当X³是CR^X时，X¹和X²中仅一个是N；和条件是X¹、X²和X³中至少一个是N；

Ht是噻唑或吡唑，其中各环任选独立地被R²和R²′取代；

Q是-O-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-或-C(R′)₂-；

R^X是H或F；

R^Y是-Z-R¹⁰；

R¹是T-(环D)；

环D是5-7元单环芳基或杂芳基环，其中所述杂芳基具有1-4个选自O、N和S的环杂原子；环D可以任选与环D′稠合；

环D′是5-8元芳族的、部分饱和或完全不饱和的环，含有0-4个选自氮、氧或硫的环杂原子；

环D和环D′各自独立任选地被0-4次出现的氧代或-W-R⁵取代；

各T独立地是C_1-4亚烷基链或是不存在；

R²是H、C_1-3烷基或环丙基；

R²′是H；

各Z和W独立地是键或C_1-10亚烷基链，其中所述亚烷基链的至多6个亚甲基单元任选被V替代；

各V选自-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S-或-N(R⁴)-；