[发明专利]具有降血压活性的肽

说明书

技术领域

本发明涉及具有降血压活性的内源性新的肽或其类似物。

背景技术

内源性生理活性肽的研究始于1921年胰岛素的鉴定，迄今为止很多内源性肽在包括人在内的高等生物中被鉴定(非专利文献1)。这些内源性生理活性肽不是仅具有单一的生理作用，很多肽因靶脏器的不同而显示不同的作用。例如，已知生长素释放肽(ghrelin)作用于下垂体而显示促进另一种内源性生理活性肽即生长激素分泌的作用，并且作用于下丘脑而显示摄食亢进作用等，具有各种各样的功能(非专利文献2)。此外，已知肾上腺髓质素(adrenomedullin)作用于血管而显示血管扩张作用，并且作用于下垂体而抑制另一种内源性生理活性肽即ACTH的分泌等，具有各种各样的功能(非专利文献3)。

进而，除了上述生长素释放肽、肾上腺髓质素以外，关于内源性生理活性肽的研究不断发展，阐明了：某些生理活性肽控制其他肽的作用表达，多种肽互相控制彼此的作用而形成复杂的网络(network)，从而调节生物体机制等。例如，据报道，在摄食和生物体内的能量平衡中，显示摄食亢进作用的内源性生理活性肽即生长素释放肽、刺鼠相关肽(agouti-relatedpeptide)、神经肽Y以及显示摄食抑制作用的肽即肽YY、胆囊收缩素、瘦素、黑皮质素、胰岛素在末梢和中枢之间进行信息传递并控制彼此的作用(非专利文献4)。

另一方面，内源性生理活性肽还被用于疾病的治疗。例如，胰岛素被用作糖尿病治疗药，甲状旁腺激素的活性片断被用作骨质疏松症的治疗药，心房肽(ANP)被用作急性心力衰竭治疗药。由于利用这些内源性生理活性肽的药物具有难以被低分子化合物替代的作用机制，同时利用生物体内原本存在的物质而实现生物体机制的正常化，因此被认为安全性优异。

因此，新的内源性生理活性肽的鉴定不仅是指发现具有生理活性的新的物质，而且与新的生物体机制的阐明相关，进而，还与基于新的作用机制的新的疾病治疗法相关。

作为一般的内源性生理活性肽的鉴定手法，已知如下方法：以对各种评价体系的作用作为指标，从生物体组织提取物中分离和纯化肽的手法。迄今为止，利用肠道等中的平滑肌的松弛收缩等对摘出脏器的作用(非专利文献5、6)、培养细胞中的cAMP、Ca离子等细胞内第二信使的变动(非专利文献7)等作为评价体系，不断鉴定了新的生理活性肽。近年来，将利用基因组解析而鉴定和预测的配体未知的受体在培养细胞中强制表达，并利用细胞内第二信使的变动(非专利文献8、9)、细胞外花生四烯酸代谢物量的变化(非专利文献10)、细胞外酸化率的变化(非专利文献11)等作为评价体系，鉴定了新的内源性生理活性肽。除此之外，还使用了充分利用最先进的科学技术如受体或受体结合蛋白的细胞内局部存在变化(非专利文献12)、或细胞内介电谱的变化(非专利文献13)等的评价体系。

但是，即使是现在，还存在很多配体未鉴定的G蛋白共轭型受体，其中27种受体被推测为以肽作为配体(非专利文献14)。由于内源性生理活性肽在生物体内只微量存在，不稳定且容易分解，因此即使采用最先进的科学技术，也不容易鉴定新的内源性生理活性肽。

另一方面，由于内源性生理活性肽由基因编码，因此，还利用基因组序列等进行信息学预测的尝试。具体而言，以在已知的内源性生理活性肽和前体中发现的序列上的特征作为指标，从基因组序列和cDNA序列预测新的内源性生理活性肽序列，再通过化学合成对所预测的肽进行大量制备，并且利用各种评价体系来评价有无生物活性。实际上，以与已知的内源性生理活性肽的序列同源性(非专利文献15)或经常在内源性生理活性肽中发现的羧基末端RF酰胺基序(motif)(非专利文献16～18)等作为指标，并通过信息学手法鉴定了新的内源性生理活性肽。进而，还通过将已知的内源性生理活性肽及其前体中共同的多种序列特征组合的方法(非专利文献19、20)，鉴定了新的内源性生理活性肽。

但是，通过上述方法能够预测的肽仅限于与现有的内源性生理活性肽类似的肽，期望更宽范围的内源性生理活性肽的预测方法。