[发明专利]用于得到甾体磷酸酯化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备21-磷酸酯二钠孕烷衍生物的方法，以及由此制备 的化合物及其在药物中的应用。

本发明涉及用于得到式[I]的21-磷酸酯二钠孕烷衍生物化合物的新方 法，其中X＝R＝H或X＝F且R＝α-CH₃或X＝F且R＝β-CH₃，

发明内容

本发明涉及用于优选地得到固体的式[I]的21-磷酸酯二钠孕烷化合物 的新方法，其包括喷雾干燥包含式[I]化合物的溶液。优选地，所述溶剂为 水，其中所述溶液的浓度优选为2重量％至30重量％，更优选3重量％至5 重量％。

本发明的一个特点在于本文所公开的方法将所述21-磷酸酯二钠孕烷 化合物在干燥期间的降解降低到最低程度，因此得到高纯度的化合物[I]。 众所周知这些磷酸酯钠盐会发生快速降解。例如，当在40℃的温度和75％ 的相对湿度下保存倍他米松21-磷酸酯时，在一个月之后会观察到高含量的 分解产物，这表示该产品不再符合药典专论的要求。

本发明的另一方面在于提供了一种方法，其中以无定形固体的形式得 到式[I]所示化合物。

本文所公开的本发明的又一方面在于所述用于得到式[I]的固体化合 物的方法易于放大且能够以工业规模应用。具体而言，可以通过下文所述 的喷雾干燥而大规模地得到固体倍他米松21-磷酸酯二钠[I]，其中R＝ β-CH₃且X＝F。可以通过相同方法制备固体地塞米松21-磷酸酯二钠[I]， 其中R＝α-CH₃且X＝F，和氢化泼尼松磷酸酯二钠[I]，其中R＝X＝H， 以及其它类似的衍生物。

背景技术

倍他米松21-磷酸酯二钠是具有抗炎活性的合成皮质甾类，其可以用于 治疗病症如关节炎、皮炎和过敏。GB 913,941公开了通过方案1所示的以 下合成路线制备16β-烷基-11-氧化的-17α，21-二羟基-3，20-二酮-1，4-孕二烯 的21-磷酸酯衍生物，包括倍他米松21-磷酸酯钠。

方案1.GB 913941中公开的合成路线

GB 913,941并未教导如何得到固体形式的21-磷酸酯钠衍生物。

GB 952,193公开了通过用酸性试剂处理甾体21-二酰氨基正磷酸酯 [VI]的二酰氨基基团制备甾体-21-正磷酸酯[VII]及其生理学相容的水溶 性盐的方法。

通过用无机酸或强有机酸如有机磺酸处理相应的甾体21-二酰氨基正 磷酸酯制备所述甾体21-正磷酸酯。通过用苛性碱、碱金属碳酸氢盐或碱金 属碳酸盐处理甾体21-正磷酸酯得到相应的水溶性盐。将所述盐减压干燥。

GB 1,148,453中描述了较短的合成路线，其要求保护通过21-羟基“肾 上腺皮质激素型”甾体与焦磷酰四氯之间的反应和其后的水解制备“肾上腺 皮质激素型”的21-磷酸酯的方法。

氢化泼尼松        氢化泼尼松-21-磷酸酯

方案2.GB 1,148,453中公开的合成路线

通过冻干或通过减压蒸发溶剂分离所述21-磷酸酯。

PT55887要求保护通过使21-二碘-16β-甲基-9α-氟-11β，17α-二羟基-1，4- 孕甾二烯-3，20-二酮与正磷酸在该酸的钠盐或钾盐或叔胺的存在下进行反 应制备16β-甲基-9α-氟-氢化泼尼松的21-磷酸酯的方法。通过用氢氧化钠 中和所述21-磷酸酯制备所述磷酸酯的钠盐。

倍他米松           倍他米松21-磷酸酯二钠

方案2.PT55887中公开的合成路线

然而，PT 55887并未包含如何干燥所述磷酸酯的钠盐的教导。

US 2,779,775要求保护9α-氟甾体化合物的磷酸酯衍生物，还要求保护 用于得到那些化合物的方法。然而，其并未公开如何干燥所述磷酸酯化合 物的详细资料。

US 2,932,657要求保护甾体磷酸酯的纯化方法，更具体地，要求保护 从被无机化合物污染的反应混合物中以纯的形式回收这种酯的方法。在 25℃至60℃的温度下将所述磷酸酯真空干燥。