[发明专利]吡唑的制备方法

说明书

本发明涉及制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，其 可用作杀真菌剂制备中的中间体。

所述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(式I化合物)可以用于 杀真菌剂制备，其描述于例如WO 03/74491、WO 04/35589、WO 03/70705、 WO 07/17450、WO 06/120219和WO 06/87343中。

杀真菌剂通常以大批量生产。比如说杀真菌剂百菌清在2005年产 量超过23,000公吨。

因此，本发明目的是提供制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧 酸的新方法，从而使得所述化合物的制备具有高区域选择性(相对于 3-二氟甲基-和5-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸两种异构体)、高 收率和高质量、有利于节约成本且操作简单。

因此，本发明涉及式I化合物的生产方法

其包含

a)将式II化合物

其中R₁和R₂都独立地是C₁-C₆烷基，

与甲基肼在水和与水不混溶的在皂化反应中为惰性的有机溶剂存 在下反应，形成式III化合物

其中R₁如对式I所定义；和

b)如下将该化合物的原位皂化导致形成式I化合物，

b1)加入碱以形成式I化合物的阴离子，然后加入酸形成式I化 合物；或

b2)加入酸形成式I化合物。

制备中间体式III化合物的方法已知于WO 06/090778。

本发明还提供对步骤a)制备中间体式III化合物方法的改进方 法。因此，提供制备式III化合物的方法

其中R₁是C₁-C₆烷基，其包括将式II化合物

其中R₁和R₂都独立地是C₁-C₆烷基，与甲基肼，在水和与水不混 溶的有机溶剂存在下、无碱存在下，来反应。

上述取代基定义中出现的烷基可以是直链或支化的，并且是例如， 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基， 优选甲基或乙基。

式II化合物关于被烷氧基-O-R₂取代的双键存在两种异构体：E- 和Z-异构体。两种异构体或其混合物均可以用于根据本发明的方法。

在优选方法中，甲基肼在步骤a)中与其中R₁和R₂都是乙基的式 II化合物反应。

方法步骤a)：

在步骤a)中，甲基肼可以使用的量相对式II化合物为等摩尔、 亚等摩尔(sub-equimolar)量或者过量，优选甲基肼以等摩尔量使用。 因此甲基肼：式II化合物的摩尔比优选是1∶0.8-1∶1.2。

在本发明的实施方式中，甲基肼以水溶液形式使用，比如35％(w/w) 或40％(w/w)水溶液。

步骤a)中所用的有机溶剂在皂化反应中为惰性，因为所述溶剂也 存在于皂化步骤b)中。

步骤a)中所用的有机溶剂是与水不混溶的。根据本发明“与水不 混溶的”是指当有机溶剂在根据本发明的条件下与水混合时，形成两 个分离的液相。

优选的有机溶剂是任选卤化的芳烃溶剂、酮溶剂、任选卤化的烃 溶剂或醚溶剂。在所述定义中，卤素通常是氟、氯、溴和/或碘，优选 氟、溴和/或氯。

优选的“任选卤化的芳烃溶剂”是苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二 氯苯；更优选甲苯和二甲苯；最优选二甲苯。

优选的“酮溶剂”是甲基异丁基酮。优选的“任选卤化的烃溶剂” 是戊烷、己烷、辛烷、环己烷、氯仿和四氯化碳；更优选环己烷。优 选的“醚溶剂”是二噁烷。

优选的有机溶剂是任选卤化的芳烃溶剂和/或

酮溶剂；更优选芳烃溶剂和/或酮溶剂。在本发明的一个实施方式 中，有机溶剂是芳烃溶剂，特别是二甲苯。在本发明的一个实施方式 中，有机溶剂是甲基异丁基酮。