[发明专利]脑梗塞治疗药剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于脑梗塞的新的治疗药剂。

背景技术

脑局部缺血的病理学被分成极急性阶段(从发作后大约3小时)和急性阶段(从发作后大约2周)。脑局部缺血神经元死亡已知与兴奋性氨基酸毒性和自由基有关。在兴奋性氨基酸毒性中，与由能量紊乱和酸与其受体的结合引起的谷氨酸的释放有关的钙内流，导致在极急性阶段中发生细胞内紊乱，在急性阶段中发生炎性反应(非专利文献1)。对于自由基来说，它的增加或缺氧条件，通过产生转录因子例如转录核因子κB(在后文中称为NF-κB)、缺氧诱导的转录因子1(在后文中称为HIF-1)、转录的信号转导物和活化蛋白3(在后文中称为STAT3)等，诱导了炎性基因(前炎性基因)的表达(非专利文献2)。通过这些机制，产生了炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-α(在后文中称为TNF-α)、白细胞介素-1β(在后文中称为IL-1β)、白细胞介素-6(在后文中称为IL-6)等。这些细胞因子被认为推进了例如脑水肿和炎性细胞浸润的症状，并促进了神经功能缺损。

目前，显示出针对局部缺血的神经保护的药物，可以提到的只有捕获自由基(氢氧根)的伊达拉奉(Edaravon)，它用于治疗脑梗塞(运动血栓形成性脑梗塞，腔隙性脑梗塞，心源性卒中)。另一方面，尽管离子通道(Ca²⁺，Na⁺)抑制剂和谷氨酸受体抑制剂在动物实验中抑制脑梗塞，但是它们在临床试验中没能显示出效果。因此，具有新的作用机制例如抑制神经炎症等、保护脑神经元细胞并抑制局部缺血区域的扩大的神经保护性药剂是需要的。

对于已报道在脑局部缺血病理学中有神经毒性作用的炎性细胞因子的抑制来说，例如，当大鼠的局部脑缺血病症在动物实验中被给药TNF-α所加重的情况下，可以通过脑室内给药TNF-α抗体来缓解脑局部缺血病症(非专利文献3)。此外，已报道DPH-067517、一种TNF-α转化酶的抑制剂，在大鼠脑梗塞模型中抑制脑梗塞侧TNF-α的表达，并减少了神经功能缺损和脑梗塞体积(非专利文献4)。此外，有报道记录，在大鼠脑室中注射重组IL-1β增加了脑梗塞(非专利文献5)，此外，还显示了通过给药IL-1β受体拮抗剂(重组IL-1ra)对脑局部缺血病症的缓解作用(非专利文献6)。而且，在临床试验(II期)中，已经报道了通过给药重组IL-1ra对脑局部缺血病症的缓解效果(非专利文献7)。但是，迄今为止，还没有关于对IL-1β分子本身有直接作用的低分子量化合物的报道，上面提到的DPH-067517不能抑制IL-1β在脑梗塞侧的表达。

正如上面提到的，尽管已有许多涉及单个炎性细胞因子和脑梗塞的报道，但其效果是不足的。

作为抑制TNF-α的化合物，本发明人已经发现了具有专利文献1和2中显示的性质的哌嗪化合物。专利文献1描述了化合物对于与TNF-α产生中的各种异常相关的各种疾病、TNF-α介导的疾病或可以用白细胞介素10(IL-10)治疗的疾病(移植，骨质疏松症，心肌梗塞，慢性心力衰竭，心力衰竭，局部缺血-再灌注损伤等)有效，而专利文献2描述了化合物对于非病毒性肝炎有效。非专利文献8和9报道了该化合物对肝炎和类风湿性关节炎模型有效，因为该化合物抑制了炎性细胞因子TNF-α和IL-12的产生，并促进了抗炎性细胞因子IL-10的产生。但是，该化合物对于脑梗塞的有效性和它对脑梗塞的治疗效果，还没有被描述或暗示。

专利文献1：WO99/19301

专利文献2：WO2005/103013

非专利文献1：Dirnagl，U.等，Trends.Neurosci.，22，391-397(1999)

非专利文献2：Dirnagl，U.等，Trends.Neurosci.，26，248-254(2003)

非专利文献3：Barone，F.C.等，Stroke，28，1223-1244(1997)

非专利文献4：Wang，X.等，Molecular Pharmacology，65，890-896(2004)

非专利文献5：Yamazaki，Y.等，Stroke，26，676-681(1995)

非专利文献6：Betz，A.L.等，J.Cereb.Blood Flow Metab.，15，547-551(1995)

非专利文献7：Emsley，H.C.A.等，J.Neurol.Neurosurg.Psych.，76，1366-1372(2005)

非专利文献8：Fukuda，T.等，J.Pharmacy Pharmacol.，57，1-6(2005)