[发明专利]HCV NS3蛋白酶的P1-非可差向异构化酮酰胺抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新型丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂，包含一种或 多种这些抑制剂的药物组合物，制备这些抑制剂的方法和使用这些抑制 剂治疗丙型肝炎和相关病症的方法。本发明另外公开了作为HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶抑制剂的新型大环化合物。该申请要求2007年 3月23日递交的U.S.临时专利申请系列No.60/919,731的优先权。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是(+)-性单链RNA病毒，已被认为是非A，非B 肝炎(NANBH)，尤其血液-相关的NANBH(BB-NANBH)中的主要成因剂 (参见，国际专利申请出版物No.WO 89/04669和欧洲专利申请出版物 No.EP 381 216)。NANBH不同于其他类型的病毒诱导的肝病，如肝炎A 病毒(HAV)，肝炎B病毒(HBV)，δ肝炎病毒(HDV)，巨细胞病毒(CMV)和 Epstein-Barr病毒(EBV)，以及其他形式的肝病如酒中毒和原发胆汁性肝 硬化。

最近，多肽形成和病毒复制所需的HCV蛋白酶已被识别，克隆和表 达。(参见，如，U.S.专利No.5,712,145)。该约3000个氨基酸聚蛋白质包含， 氨基末端至羧基末端，壳包核酸蛋白质(C)，膜蛋白质(E1和E2)和几个非 结构蛋白质(NS1，2，3，4a，5a和5b)。NS3是约68kda蛋白质，由HCV基因 组的约1893个核苷酸编码，和具有两个不同的区域：(a)丝氨酸蛋白酶区 域，由约200个N-端氨基酸组成；和(b)RNA依赖性ATP酶区域，在蛋白质 的C-末端。NS3蛋白酶由于在蛋白质顺序，总体三维结构和催化机理上 的相似性而被认为是糜蛋白酶类的一元。其他糜蛋白酶类酶是弹性 酶，Xa因子，凝血酶，胰蛋白酶，纤溶酶，尿激酶，tPA和PSA.HCV NS3丝氨 酸蛋白酶是NS3/NS4a，NS4a/NS4b，NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接合处多肽 (聚蛋白质)的蛋白水解的原因和因此是在病毒复制过程中产生四种病毒 蛋白质的原因。这已使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为用于抗病毒化学 治疗的有吸引力的目标。本发明化合物可抑制这些蛋白酶。它们还可调 节丙型肝炎病毒(HCV)多肽的形成。

已经确定，NS4a蛋白质，约6kda多肽，是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的 辅因子。NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a接合处的自动裂解分子 内(即，顺式)发生，而其他裂解位被分子间(即，反式)处理。

对HCV蛋白酶的天然裂解位的分析显示半胱氨酸在P1和丝氨酸在 P1’上的存在和这些残基被严格保存在NS4a/NS4b，NS4b/NS5a和 NS5a/NS5b接合处。NS3/NS4a接合处包含在P1上的苏氨酸和在P1’ 上的丝氨酸。在NS3/NS4a上的Cys(Thr取代被假定解释了在该接合上 对顺式而非反式处理的需求。参见，如，Pizzi等人(1994)Proc.Natl.Acad.Sci(USA)91：888-892，Failla等人(1996)Folding &Design 1：35-42。NS3/NS4a裂解位相比其他部位还更容忍诱变。参见， 如，Kollykhalov等人(1994)J.Virol.68：7525-7533。还已发现，裂解位上游区 域中的酸性残基是有效裂解所需的。参见，如，Komoda等人(1994)J.Virol.68：7351-7357。