[发明专利]在经尿道切除术后膀胱内施用阿帕兹醌用于治疗癌症

说明书

与相关申请的交叉引用 

本申请要求2007年3月13日提交的美国临时专利申请No.60/894,610的权益。 

发明领域

本文所述的方法涉及膀胱癌的治疗。更明确地，所述方法涉及在经尿道切除术后膀胱内施用阿帕兹醌。 

发明背景 

膀胱癌是全世界第七位最常见的癌症。在2006年，据估计欧洲有280,000例膀胱癌，预期美国有多于60,000例新病例。最常见的膀胱癌类型(90％)是从尿路上皮衍生而来的移行细胞癌(TCC)，所述尿路上皮是尿道系统(输尿管、膀胱和尿道)的细胞衬里。约75％的新检测到的膀胱癌在开始出现时是浅表的，意味着它们完全保留在接近尿路上皮表面处。更具体地，浅表肿瘤由局限于粘膜中的乳头状瘤(Ta)、蔓延进入固有层的乳头状瘤或固着瘤(T1)和原位癌细胞(CIS)组成。所有类型局限于粘膜层或粘膜下层而不侵入肌肉。 

浅表膀胱癌可以根据肿瘤的阶段、级别、大小、数量和复发模式被分级进预后风险类别中。低阶段、低级原发肿瘤(阶段Ta，级别G1-G2)在2年内具有30％的复发率，并且通常不发展为肌肉侵入，而在另一个极端，多重的、高度复发或大的T1G3肿瘤具有多达70％-80％的复发率和10％-30％成为肌肉侵入阶段的发展率。原位癌细胞(CIS)代表了肿瘤发展的最高风险。 

对阶段Ta和T1存在的乳头状TCC的初次治疗通常是完全经尿道切除膀胱肿瘤(TUR-BT)(即手术去除)所有可见的病灶，而CIS的存在一般 表示归因于其较高发展风险的其他额外手段。例如，CIS患者通常被给予辅助治疗，并静脉滴注细胞毒性剂或免疫剂(通常为Bacillus Calmette-Guérin(BCG))。BCG治疗始终显示在无复发存活方面优于单独的TUR-BT的优点。使用BCG的辅助治疗也可以降低发展为侵入性疾病的速率。 

尽管发展至侵入阶段的风险在低风险肿瘤中较低，但是这些浅表膀胱癌的多种复发模式通常需要反复的干涉，并对患者造成较大的麻烦。因此，降低浅表膀胱癌复发的更有效的治疗会在这些肿瘤的治疗中提供重要的进展。 

发明内容

本公开涉及治疗癌症的方法，包括在经尿道切除膀胱肿瘤(TUR-BT)后对有需要的患者施用包含治疗有效量阿帕兹醌(EO9)的组合物。 

在一个实施方案中，本公开描述了治疗癌症的方法，包括下述步骤：在有需要的患者中进行TUR-BT，随后通过膀胱内滴注施用包含治疗量阿帕兹醌的治疗组合物。在一个方案中，在TUR-BT后约6小时内施用治疗组合物。在另一方案中，在TUR-BT后约5小时内施用治疗组合物。在另一方案中，在TUR-BT后约4小时内施用治疗组合物。在另一方案中，在TUR-BT后约3小时内施用治疗组合物。在另一方案中，可以在单一剂量中施用治疗组合物。在另一方案中，可以在有需要的患者中进行TUR-BT之前或之后将治疗组合物重溶和/或冻干。 

在一个实施方案中，本方法可被用于治疗膀胱癌。在另一个实施方案中，本方法可被用于治疗非侵入性膀胱癌(SBCs)。在另一个实施方案中，本方法被用于治疗膀胱移行细胞癌。在另一个实施方案中，本方法被用于治疗在TUR之前处于TNM阶段Ta或T1和组织学级别G1或G2的癌症。 

在一个实施方案中，治疗癌症的方法可包括在重溶的冻干治疗组合物中施用疗有效量的、每剂量从约1mg到约8mg的阿帕兹醌。在另一个实施方案中，治疗癌症的方法可包括在治疗组合物中施用治疗有效量的、每剂量从约2mg到约6mg的阿帕兹醌，任选的从约10mg到约200mg的 甘露醇，和任选的从约2mg到约300mg的碳酸氢钠。在另一实施方案中，治疗癌症的方法可包括施用治疗组合物，所述治疗组合物包含从约0mL到约24mL的丙二醇，和约0mg到约10mg的EDTA。这些治疗组合物可以在TUR-BT后被施用给需要治疗癌症的患者。在另一实施方案中，冻干的重溶治疗组合物可以通过单次膀胱内滴注被施用。 

在一个方案中，治疗癌症的方法可包括施用约2mL和约80mL之间体积的重溶的冻干治疗组合物。在另一个方案中，治疗癌症的方法可包括施用约30mL和约60mL之间体积的重溶的冻干治疗组合物。在另一方案中，治疗癌症的方法可包括施用约40mL体积的重溶的冻干治疗组合物。