[发明专利](Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸的合成方法

说明书

本发明涉及式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯 基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸：

通过通式(XII)的反应中间产物的新型合成方法

式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲 氧基-丙烯酸是PPAR受体(过氧化物酶体增殖因子活化受体)的调节剂。

式(I)化合物的合成分8个步骤描述在国际申请WO2007/049158中 并且如图1所示：

步骤1：3-羟基-苯甲酸(V)在碘化钠和次氯酸钠存在下进行碘化以获 得4-碘代-3-羟基-苯甲酸(VI)。

步骤2：在硫酸存在下用甲醇使4-碘代-3-羟基苯甲酸(VI)进行酯化 以提供3-羟基-4-碘代-苯甲酸甲酯(VII)。

步骤3：在碳酸钾存在下，3-羟基-4-碘代-苯甲酸甲酯(VII)和丁基碘 之间的反应可以获得3-丁氧基-4-碘代-苯甲酸甲酯(VIII)。

步骤4：化合物(VIII)随后使用硼氢化锂进行还原以获得(3-丁氧基-4- 碘代-苯基)甲醇(IX)。

步骤5：使用二氧化锰氧化(3-丁氧基-4-碘代-苯基)甲醇(IX)可以获 得3-丁氧基-4-碘代-苯甲醛(X)。

步骤6：在氢化钠存在下，3-丁氧基-4-碘代-苯甲醛(X)和(二乙氧基- 磷酰基)甲氧基-乙酸甲酯(XI)之间的Wittig反应可以获得(Z)-3-(3-丁氧基 -4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(II)和(E)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯 基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(II’)的60/40比率的混合物。在用硅胶的色谱分 离法之后获得纯的(Z)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯 (II)。

步骤7：进行在(Z)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲酯 (II)和3-(1-甲基-3-庚基-脲基)苯基-硼酸(III)之间的Suzuki类型的钯偶合 反应以得到(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲 氧基-丙烯酸甲酯(IV)。

步骤8：使用氢氧化钠的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联 苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸甲酯(IV)的皂化反应可以获得(Z)-3-[2-丁氧 基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)。

这种合成路线的第一个缺点是使用在商业化合物(V)和(Z)-3-[2-丁 氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)之间分8 个步骤的漫长的线性反应序列(séquence réactionnelle linéaire)。线性合成 对于工业规模的应用总是不利的，因此汇集合成将是优选的，特别地由 于寻求较好的产率。

另一方面，使用二氧化锰还具有在其产生的工业废物方面的缺点。

最后，在步骤6中的3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲氧基-丙烯酸甲 酯的(Z)和(E)异构体的分离(其使用硅胶色谱分离法技术)难以转移到工 业过程中。

而且，在这种方法中的中间产物(Z)-3-(3-丁氧基-4-碘代-苯基)-2-甲 氧基-丙烯酸甲酯(II)是无色油状物，其为了转移到工业规模中可存在分 离问题。

最后，在如上所述的合成路线中的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲 基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)的纯化需要使用3个在硅胶上 的色谱分离法。

本发明目的因此为通过提出式(I)的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲 基-脲基)-联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸的简化合成方法解决上述问题， 该方法包括更少步骤，是更经济的并且可适合于工业合成。

这是因为，本发明目的的(Z)-3-[2-丁氧基-3’-(3-庚基-1-甲基-脲基)- 联苯基-4-基]-2-甲氧基-丙烯酸(I)的新型合成方法是包括最多1个有4个 步骤的线性序列的汇集合成，其如图2中表示的那样。