[发明专利]聚合酶抑制剂及其用于治疗肿瘤的应用

说明书

本发明涉及聚合酶抑制剂、尤其是聚合酶α抑制剂，以及其用于治疗细胞生长紊乱的应用，尤其是用于治疗肿瘤疾病，优选光化性角化病、基底细胞癌和/或棘细胞癌的应用。

肿瘤疾病是癌症的同义词，尤其指的是恶性肿瘤。但在专业圈子内也将恶性造血系统肿瘤定义为癌症(例如将白血病定义为血癌)。使用癌症作为体细胞失控生长、分裂从而排挤以及压迫健康组织或者可能渗入或破坏健康组织的许多相关疾病的统称。

已知在现有技术条件下有许多用来治疗肿瘤疾病的制剂和方法。肿瘤疾病属于最为常见的死亡原因，但是已知的许多治疗制剂和方法只有在一定条件下才能取得疗效。此外上述治疗制剂和方法还有许多副作用。现有技术条件下所公开的抗癌制剂对患者有很大的副作用，因此会大大降低患者的生活质量。

恶性皮肤肿瘤也被称作恶性肿瘤或皮肤癌以及恶性黑色素瘤，属于人类最为常见的肿瘤疾病。这些肿瘤通常发生在阳光照射的皮肤部位，例如头部、上身、骑车者的小腿肚。通常发生于长时间逗留在户外的人群，例如农夫、海员或渔民。一些特殊阶层的人将栗色皮肤与疗养和活力相提并论，致使在过去几年中癌症发病率明显上升。尤其在阳光照射强烈的国家(例如澳大利亚)，皮肤癌发病率达到了令人警醒的程度。但在德国也有大约8000人罹患恶性皮肤癌，即恶性黑色素瘤(深色皮肤癌)。形成浅色皮肤癌(光化角化病，棘细胞癌以及基底细胞癌)的更为重要的因素是紫外线。可选择的基底细胞癌和棘细胞癌治疗手段是手术切除肿瘤。恶性黑色素瘤属于早期转移的肿瘤。因此在治疗这种肿瘤时，也必须手术切除转移瘤。术后通常要进行免疫治疗，尤其要利用干扰素增强身体自身的抵抗力。当今唯一的治疗方法是利用细胞增殖抑制制剂进行化疗，但是疗效非常有限，原因就在于：使用这些制剂无法限制在局部范围内对肿瘤进行治疗。

已知在现有技术条件下还使用聚合酶抑制剂来抑制复制DNA以及RNA，从而能够抑制病毒或者变性细胞的生长。尽管在文献中有关于这些核苷类似物的作用有所讨论，但实际效果甚微，通常不如预期的那么好。尽管这些结构的应用在病毒或癌症治疗领域看起来是显而易见的事，但由于现有技术存在自相矛盾，且在使用这些结构的实际过程中存在大量负面效果，无法说服本领域技术人员使用核苷类似物来治疗癌症。尤其是核苷结构的些微变化就会导致活性严重丧失，或者导致副作用急剧增加。利用发现新结构的例行试验无法排除这类问题，因为可用结构的数量几乎无穷大。

因此本发明的目的在于制备经过具体筛选、对所选肿瘤有良好作用的核苷。

令人十分惊奇的是：制备一种尤其用来治疗皮肤肿瘤的抗肿瘤制剂即可实现本发明所述目的，所述抗肿瘤制剂选自通式为(1)～(16)的化合物所组成的组中：

R₁＝H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯

R₂＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物

R₃＝O或者NOH

R₁＝H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯

R₂＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物

P＝膦酸酯

R₁＝H或一磷酸酯或二磷酸酯

R₂＝丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物。

P＝膦酸酯

R₁＝H或一磷酸酯或二磷酸酯

R₂＝丁基或戊基或己基和/或异己基衍生物。

2-(4-己基-3-羟基苯胺)-2′-脱氧腺苷

P＝膦酸酯

2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[4-羟基-5-(2-膦酰乙基)四氢-2-呋喃基]腺嘌呤

P＝膦酸酯

2-(4-己基-3-羟基苯胺)-9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤

R₁＝H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯

R₂＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物

R₃＝O或者NOH

R₄＝OH或者SH，

R₁＝O或者NOH

3′-脱氧-3′-氧代胸苷

或者

3′-脱氧-3′-羟基亚氨基胸苷，

R₁＝H或一磷酸酯或二磷酸酯或三磷酸酯

R₂＝丁基或戊基或己基或异己基衍生物