[发明专利]TP调节剂在阿司匹林敏感群体以及其他群体中治疗心血管疾病的用途

说明书

相关申请的引用

本发明依据35 U.S.C.§119(e)要求2007年5月3日提交的第60/915,784号美国临时专利中请、2007年5月3日提交的第60/915,785号美国临时专利申请、2007年6月29日提交的第60/947,316号美国临时专利申请以及2007年6月29日提交的第60/947,289号美国临时专利申请的权益，在此将这些(4个)临时申请通过引用全文并入。

背景

技术领域

本发明涉及在阿司匹林敏感群体和其他群体中，使用诸如血栓烷受体抑制剂的抗血栓形成剂治疗或预防血栓形成和其他心血管疾病和病症的方法。

相关领域描述

动脉血栓形成引起急性心肌梗死和血栓性中风，并且在西方世界是致病率和死亡率的主要因素。已经彻底了解血小板在动脉血栓形成中的作用，因为动脉血栓主要是由血小板构成的，而且抗血小板药物可以有效减少急性心肌梗死和血栓性中风的发生。血小板自身不但在动脉血栓形成中，而且也在动脉粥样硬化疾病进展中发挥关键作用。近期发现，血小板与动脉粥样硬化有关，该发现来自动脉粥样硬化疾病是对炎症的反应以及从血小板血栓释放的炎性介质(如sCD40L、RANTES、TGFα、PF4、PDGF)是动脉粥样硬化病灶发展的促成因素这一认识(参见，Huo Y.，et al.，Nat Med 9：61-67(2003)；Massberg S.，etal.，J.Exp.Med.796：887-896(2002)；Burger P.C.，et al..Blood707：2661-2666(2003))。

已经确定了负责血小板血栓形成的机制。在动脉剪切率(shearrates)下，血小板粘附主要受胶原蛋白的介导，其从血浆中募集vonWillebrand因子，该因子反过来被血小板膜GP Ib-V-IX识别，引发血小板在血管损伤处的募集。血小板也通过血小板上的两种胶原蛋白受体即整合素α₂β₁和含有免疫球蛋白的胶原蛋白受体GP VI直接与胶原蛋白结合。血小板激活最初受初级激动剂、血小板粘附过程中的胶原蛋白和凝血酶即响应暴露于血管病灶位点的组织因子(TF)所产生的蛋白酶的介导，也受不同配体使用的GP IIb-IIIa(纤维蛋白原，vWF，CD40L)的介导。另外，由激活的血小板释放的几个次级激动剂，在自分泌环中发挥功能，增强血小板激活。一个是血栓烷A₂(TXA₂)，其是前列腺素类途径的产物，所述前列腺素类途径是对初级血小板激动剂做出反应，由磷脂释放的花生四烯酸启动的。释放的花生四烯酸酯(盐)(arachidonate)连续地被血小板酶COX-1修饰，产生前列腺素H₂(PGH₂)，其是产生血栓烷A₂(TXA₂)的广泛分布的血栓烷合酶的底物。PGH₂和TXA₂这两种产物是通过与也称为TP的TXA₂受体结合诱导血小板激活的有力的血小板激动剂。另一个次级激动剂是腺苷二磷酸(ADP)，其是在血小板激活后从血小板致密体(platelet dense bodies)释放的。ADP与两种G蛋白偶联受体P₂Y₁和P₂Y₁₂结合。其他次级介质包括Gas6和CD40L。