[发明专利]癌症治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌症和癌症前期综合征的方法， 通过给药非肽血小板生成素(thrombopoietin，TPO)受体激动剂，和包含它的药 物组合物。合适地，该方法涉及通过给药3′-[(2Z)-[1-(3，4-二甲基苯基)-1，5- 二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2′-羟基-[1，1′-联苯]-3-羧酸和/或其 可药用的盐、水合物、溶剂合物和前药治疗癌症和癌症前期综合征的方法， 所述化合物合适地为二(单乙醇胺)盐，(下文该二(单乙醇胺)盐为化合物A且 相应的非盐化合物(salt free compound)为化合物B)。

背景技术

已显示血小板生成素(TPO)为涉及血小板减少症的情形中的主要体液调 节因子。参见，例如，MetcalfNature 369：519-520(1994)。在多个研究中已 显示TPO增加血小板数量，增加血小板大小，以及增加向接受的动物的血 小板掺入同位素。因为血小板(platelets)(血小板(thrombocytes))是血液凝固所 必需的，当它们的数量非常低时，患者由于大出血而处于死亡的危险中，认 为TPO在诊断和治疗各种血液疾病中具有潜在的用途，例如，主要由于血 小板缺乏的疾病。此外，研究已为在治疗血小板减少症，且尤其是作为治疗 癌症或淋巴瘤的化学治疗、放射治疗或骨髓移植导致的血小板减少症中TPO 疗法的功效提供了基础。参见例如，McDonald(1992)Am.J.Ped. Hematology/Oncology 14：8-21(1992)。

在患有血小板减少症的患者中血小板水平的恢复缓慢是一个严重问题， 且促使寻找能加速血小板再生的小分子非肽TPO受体激动剂。(例如参见， 国际申请PCT/US01/16863，其国际申请日为2001年5月24日，其在实施 例3中具体公开了化合物B，和将非肽TPO受体激动剂与其它活性成分组 合使用)。

化合物A公开于国际申请日为2003年5月21日的国际申请 PCT/US03/16255；国际公开日为2003年12月4日的国际公开WO 03/098002 中。

非肽TPO受体激动剂(包括化合物A)用于治疗退行性疾病/损伤公开于 国际申请PCT/US04/013468中(其国际申请日为2004年4月29日)；国际公 开WO 04/096154(其国际公开日为2004年11月11日)。

本发明涉及已知类型的化合物非肽TPO受体激动剂的新的治疗用途。

发明内容

本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症的方法，其包括向该 哺乳动物给药治疗有效量的非肽TPO受体激动剂。

本发明涉及在需要的哺乳动物(包括人)中治疗癌症前期综合征 (pre-cancerous syndromes)的方法，其包括向该哺乳动物给药治疗有效量的非 肽TPO受体激动剂。

本发明的非肽TPO受体激动剂包括式(I)的化合物：

其中：

R、R¹、R²和R³各自独立地选自氢、C_1-6烷基、-(CH₂)_pOR⁴、-C(O)OR⁴、 甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)_nR⁴、 环烷基、-NR⁵R⁶、保护的-OH、-CONR⁵R⁶、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO₂NR⁵R⁶和式(III)表示的杂环亚甲基取代基，

其中，

p为0-6，

n为0-2，

V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR¹⁶，其中R¹⁶选自：氢、烷 基、环烷基、C₁-C₁₂芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C₁-C₁₂芳基，