[发明专利]促进跨粘膜递送的组合物及方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于跨粘膜递送药物剂(包括大分子化合物)和营养物(nutraceutical)成分的组合物及方法。本发明包括将甲磺酰甲烷(methylsulfonylmethane)用作跨粘膜递送促进剂。

发明背景

经由口腔粘膜的药物递送

经口服用并吞咽的药物首先被吸收进入灌注胃肠(GI)道的血液。来自GI道的静脉引流首先被传递到灌注肝脏的血液中。这表示从胃肠道内腔吸收的药物被立即传送给肝脏-体内主要的解毒器官。肝脏除保护生物体以免摄入毒素之外，还代谢药物，使药物可被肝中的首过代谢灭活。然后肝血经由肝门静脉返回到心脏的左侧，并到达体循环的其余部分。经由肝的这种首次通过可导致大部分摄入药物的去除。

因此，已经研究了其他药物施用途径，包括涉及跨粘膜转运的那些途径。在各种粘膜(例如口、直肠、阴道、眼睛、鼻)中，经由口腔中粘膜的药物递送似乎是患者所最容易耐受的。除避免传统口服施用的问题之外，经由口腔粘膜的药物递送由于口腔粘膜自身的性质而具有某些其他优势。例如，口腔粘膜高度血管化并且提供有充足的淋巴引流部位。

通常而言，口腔粘膜可被分成五个主要区域：口的底部(舌下)、面颊(颊)、龈(牙龈)、口的顶部(腭)和唇内层(lining)。就它们的解剖学、药物渗透性和对药物的生理响应而言，这些区域互不相同。例如，在相对渗透性的方面，舌下区比颊区更有渗透性，而颊区比腭区更有渗透性。这种渗透性通常涉及这些膜的相对厚度和角质化程度，其中舌下粘膜相对薄且是非角质化的，颊粘膜较厚且是非角质化的，而腭粘膜厚度居中，但是是角质化的。

除各种粘膜的渗透性有差异之外，药物递送的程度还受到待递送药物的性质所影响。除其它因素之外，分子通过任何粘膜的能力取决于其大小、其脂溶性以及其电离所达到的程度。

消化管的某些区域具有静脉引流，其不包括经由肝的首次通过。这些区域(在舌和鼻咽之下的颊腔粘膜)直接排流入心脏的左侧。避开首过效应是应用颊和舌下制剂的理论根据。经由颊粘膜的递送允许较少量的组合物立即起效。

然而，因为唾液的连续分泌将已溶药物快速洗出口腔，所以药物的舌下和颊施用对经由口腔粘膜极其快速吸收的药物如硝酸甘油最有益。为了保持药物与口腔粘膜接触一段更长的时间，已经开发了尤其适于药物跨粘膜施用的持续释放剂型。这些剂型通常已经包含分散于基质中的药物，通过从基质扩散或通过基质的缓慢溶出或溶蚀来缓慢释放药物。为了使剂型保留在口中，它可与粘附贴片结合或该剂型自身可设有与粘膜粘着的粘附层。可选地，该剂型自身可与粘膜粘着并缓慢溶解，释放包含在其中的药物。

美国专利第4,572,832号公开了软颊剂型，其包含(1)待经由口腔粘膜吸收的药物、(2)水溶性蛋白质、(3)多元醇、和(4)脂肪酸酯或/和羧基乙烯基聚合物，其可用于对口粘膜的施用。

美国专利第4,764,378号公开了包含分散于溶蚀型基质中的药物化合物的用于药物跨粘膜施用的颊剂型，所述溶蚀型基质包含约20至约75百分比重量的低分子量聚乙二醇组分、约2至约65百分比重量的中或高分子量聚乙二醇组分、约1％至约40％百分比重量的辅助高分子量聚合物。

美国专利第5,346,701号公开了用于粘膜施用大分子药物的系统，其包含内部药物/促进剂/聚合物层，该层具有一个适于接触口腔的粘膜组织并与其粘着的表面，所述内部层包含胆汁盐促进剂、亲水聚合物和具有至少500道尔顿分子量的大分子药物(尤其是降钙素或肝素)。

Schiraldi等人的美国专利第4,713,243号中公开了能与湿粘性表面粘着的薄膜，该薄膜包括由羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、增塑剂、药物和任选的水不溶性聚合物组成的生物粘附层。在美国专利第4,713,243号中公开的膜对药物诸如麻醉剂、抗炎药、抗组胺剂、抗生素和抗菌剂的控制释放是有用的。

Zerbe等人的美国专利第5,948,430、6,177,096、6,284,264、6,592,887和6,709,671号公开了能快速溶解并与口腔粘着的粘膜粘附型膜(其包含水溶性聚合物和药学上或化妆品上活性的成分)及其使用方法。

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