[发明专利]1 -环丙基 - 6 -氟代 - 7 - ( 8 -甲氧基亚氨基 - 2 , 6 -二氮杂 -螺环 [ 3 , 4 ]辛 - 6 -基 ) - 4 -氧代 -1 , 4 -二氢 - [ 1 , 8 ]萘啶 - 3 -羧酸的天冬氨酸盐、其制备方法、以及包含其的抗微生物药物组合物

说明书

技术领域

本发明公开了1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4] 辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐、其制备方法、以 及包含其的抗微生物药物组合物。

背景技术

交叉引用

本申请要求2007年4月13日递交的韩国申请2007-36574的优先权。

喹诺酮羧酸衍生物是合成抗微生物剂，并在治疗人类或动物的感染疾 病中广泛有效。目前，喹诺酮抗微生物剂例如环丙沙星、诺氟沙星和氧氟 沙星被用于治疗人类疾病。这些抗微生物剂对革兰氏阴性菌非常有效。然 而，问题是这些抗微生物剂对革兰氏阳性菌显示出中等或弱的活性。已经 进行了多种研究来确定一些已知的喹诺酮抗微生物剂的局限性。司帕沙星 是对革兰氏阳性菌具有活性的改进的抗微生物剂的一个代表性实例。然而， 除了链球菌属外，该化合物对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)显示出弱的活性，并逐渐增加喹诺酮抗性菌株的数量。

发明内容

技术问题

上述细菌菌株是众所周知的引起呼吸感染的病原体。因此，需要改进 的喹诺酮抗微生物剂，尤其是针对这些病原体的那些。

技术方案

本发明的一个方面是式(I)表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基 -2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸 盐：

在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬 氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。在 一些实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。

本发明的另一方面是式(I)表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基 -2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的药学上可 接受的天冬氨酸盐：

在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬 氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。在 一些实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。

本发明的另一方面是制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮 杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的方 法，包括使1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6- 基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸与天冬氨酸在溶剂中反应。

在该方面的一些实施方式中，所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、 异丙醇、丙酮、乙腈、己烷、异丙醚和水中的至少一种。在该方面的一些 实施方式中，所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、 己烷、异丙醚、水和它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂是乙 醇。

在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬 氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。

在该方面的一些实施方式中，制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基 -2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸 盐的收率为至少70％。在一些实施方式中，收率为至少80％。在一些实施方 式中，收率为至少85％。在一些实施方式中，收率为至少90％。

在该方面的一些实施方式中，制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基 -2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸 盐的收率为约70％至约80％之间。在一些实施方式中，收率为约75％至约85％ 之间。在一些实施方式中，收率为约85％至约95％之间。在一些实施方式中， 收率为约90％至约99％之间。

本发明的另一方面是包含1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮 杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的抗微 生物药物组合物。