[发明专利][3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基-胺的晶型Ⅰ和Ⅱ

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35USC 119(e)要求2007年4月5提交的美国临时申请No.60/921,964和2007年4月23日提交的美国临时申请No.60/925,786的优先权权益，所述文献的公开内容全文在此引入供参考。

发明领域

本发明涉及[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙胺(“化合物I”)的晶型和其作为治疗剂的用途。

发明背景

晚期糖基化终产物受体(RAGE)是细胞表面分子的免疫球蛋白超家族的成员。RAGE在不同组织和器官中的激活导致许多病理生理后果。RAGE已经涉及到多种疾病，包括：急性和慢性炎症(Hofmann etal.，Cell 97：889-901(1999))，糖尿病晚期并发症的发展例如增加的血管通透性(Wautier et al.，J.Clin.Invest.97：238-243(1995))，肾病(Teillet et al.，J.Am.Soc.Nephrol.11：1488-1497(2000))，动脉粥样硬化(Vlassara et.al.，The Finnish Medical SocietyDUODECIM，Ann.Med.28：419-426(1996))和视网膜病(Hammes et al.，Diabetologia 42：603-607(1999))。RAGE还涉及到阿尔茨海默氏病(Yan et al.，Nature 382：685-691，(1996))、勃起功能障碍和肿瘤侵入和转移(Taguchi et al.，Nature 405：354-357，(2000))。

配体例如晚期糖基化终产物(AGE)、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉样蛋白、CML(N^ε-羧甲基赖氨酸)和两性蛋白与RAGE的结合已经显示改变各种基因的表达。例如，在许多细胞类型中，RAGE和其配体间的相互作用产生氧化应力，该氧化应力从而导致自由基敏感性转录因子NF-κB的激活，和NF-κB调节基因，例如细胞因子IL-1β、TNF-α等的激活。另外，若干其它调节路径，例如涉及p21r a s的那些。

已经显示通过AGE及其它配体与RAGE的结合激活MAP激酶、ERK1和ERK2。事实上，RAGE本身的转录至少部分地受NF-κB调节。因此，通过配体结合触发的正反馈回路促进上升的(且通常不利的)螺旋。因此，拮抗生理学配体与RAGE的结合是我们的目标，以便抑制由对于RAGE来说过度浓度AGE及其它配体造成的病理生理改变。

因此，仍需要开发拮抗生理配体与RAGE结合的化合物和药物组合物。

发明概述

[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基-胺(“化合物I”)和其用途(例如晚期糖基化终产物受体(RAGE)的拮抗剂和用于治疗各种疾病)在美国专利公开No.2004-0082542和美国专利公开No.2005-0026811中进行了描述，它们全文在此引入供参考。这些疾病或病态可以包括，但不限于，急性和慢性炎症、淀粉样变性、阿尔茨海默氏病、癌症、肿瘤侵入和转移、肾衰竭、或与自身免疫相联系的炎症、炎症性肠病、风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化、低氧症、中风、心脏病发作、出血性休克、脓毒症、器官移植、糖尿病晚期并发症的发展例如增加的血管通透性、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性足溃疡、心血管并发症、糖尿病性神经病变、伤口治愈不良、勃起功能障碍和骨质疏松症。化合物I和其制备在美国专利公开No.2004-0082542的实施例406中进行了举例说明。

在一个方面中，本发明提供化合物I的多晶型物。在一个实施方案中，本发明提供化合物I的第一多晶型物，型体I。在另一个实施方案中，本发明提供化合物I的第二多晶型物，型体II。在另一个方面中，本发明提供化合物I的多晶型物的制备方法。

在另一个方面中，本发明提供包含化合物I的一种或多种多晶型物的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供包含化合物I的一种或多种多晶型物的药物组合物的制备方法。