[发明专利]作为食欲肽拮抗剂的杂环类

说明书

本发明涉及式I化合物或其适于药用的酸加成盐、光学纯的对映异构 体、外消旋物或非对映异构体混合物：

其中：

R¹/R²相互独立地是氢或低级烷基；

R³是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被 卤素取代的低级烷氧基，其不限于该取代基的数目；

R⁴是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素 取代的低级烷氧基；

杂芳基是连接于哌啶基团上的碳原子的具有一个或两个构件的杂芳 环，其选自：

已发现式I化合物是食欲肽受体拮抗剂且相关的化合物可以用于治疗 涉及食欲肽通路的病症，如睡眠紊乱包括睡眠呼吸暂停、发作性睡眠、失 眠、深眠状态、飞行时差反应综合征、昼夜节律紊乱、不安腿综合征、精 神疾病、神经疾病和神经变性疾病包括焦虑、抑郁、躁狂抑郁、强迫症、 情感性神经症、抑郁性神经症、焦虑性神经症、心境障碍、谵妄、惊恐发 作病症、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神分裂症、精神病、认知障碍、 阿尔茨海默病和帕金森病、痴呆、精神发育迟缓、运动失调如亨廷顿舞蹈 病和图雷特综合征、成瘾、与药物滥用有关的成瘾、发作性病症(seizure disorder)、癫痫、代谢性疾病如肥胖、糖尿病、进食性紊乱包括食欲缺乏 和食欲过剩、哮喘、偏头痛、疼痛、神经病性疼痛、与精神疾病、神经疾 病和神经变性疾病有关的睡眠紊乱、神经病性疼痛、对疼痛敏感性增强或 扩大如痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛、急性痛、烧伤疼痛、背痛、复杂区 域疼痛综合征I和II、关节炎疼痛、脑卒中后疼痛、手术后疼痛、神经痛、 与HIV感染有关的疼痛、化疗后疼痛、肠易激综合征和与一般的食欲肽系 统功能紊乱有关的其它的疾病。

食欲肽(下丘泌素)是一个下丘脑神经肽家族，在调节摄食行为、能量 内稳态、醒睡周期中起重要作用(Siegel，Annu.Rev.Psychol.，55，125-148， 2004)。食欲肽-A/下丘泌素1(OX-A，33个氨基酸)和食欲肽-B/下丘泌素2 (OX-B，28个氨基酸)从相同的前体通过蛋白酶解加工130个氨基酸的前食 欲肽原衍生而来(de Lecea等人，Proc Natl Acad Sci USA，95，322-327， 1998；Sakurai T.等人，Cell，92，573-585，1998)。食欲肽水平表现出昼夜变 化，在活性周期最高。已鉴定了称为食欲肽-1受体(OX₁R)和食欲肽-2受体 (OX₂R)的两种受体亚型。这两种受体在结合测定和功能测定中的特性显 示：OX₂R对于OX-A和-B是非选择性受体，而OX₁R对OX-A是选择性 的，反过来说，OX-A是非选择性神经肽且以相似的亲和力结合于OX₁R 和OX₂R，而OX-B是选择性的且对OX₂R具有较高亲和力(Sakurai T.等人， Cell，92，573-585，1998)。两个受体都属于G-蛋白偶联受体(GPCR)的A类 家族，所述受体经由G_q/11偶联以活化磷脂酶C，从而导致磷酸肌醇(PI)水 解和细胞内Ca²⁺水平升高。然而，已显示OX2R还可以经由G_i/o偶联到 cAMP通路(Sakurai，Regulatory Peptides，126，3-10，2005)。对成年大鼠组织 的RNA印迹分析显示，只在大脑中检测到了前食欲肽原mRNA(除在睾丸 中的少量外)且OX₁R和OX₂R转录物也只在大脑中检测到(Sakurai T.等人， Cell，92，573-585，1998)。使用人类多种组织进行RNA印迹得到了相似的结 果。使用原位杂交和免疫组织化学的在大鼠大脑中的分布研究已显示仅在 下丘脑外侧区发现了食欲肽神经元，其突出物到达整个CNS(Peyron等人， J Neurosci，18，9996-10015，1998；Nambu等人，Brain Res.，827，243-60， 1999)。另外，OX₁和OX₂受体存在于大脑中对于睡眠/觉醒调节重要的区 域。