[发明专利]通过工程化生物合成制备的大环内酰胺

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤性质的大环内酰胺和它们的制备方法及用途。

背景技术

本发明在美国政府支持下进行，资助号为5R44 CA 096262-03，由国立 卫生研究院(National Institutes of Health)给予。美国政府对本发明具有一定 的权利。

格尔德霉素(geldanamycin)属于安沙霉素(ansamycin)天然产物家族，其 成员的特征在于大环内酰胺环跨越了在苯醌、苯酚或氢醌母核上互为间位 的两个位置。除了格尔德霉素，安沙霉素还包括麦克霉素(macbecin)、除莠 霉素(herbimycin)、TAN-420s和reblastatin。

在安沙霉素中，格尔德霉素及其衍生物受到最广泛的研究。尽管格尔 德霉素最初是作为抗生素活性筛选的结果而被鉴定的，但目前对它的兴趣 源自其作为抗癌药物的潜能。它是热休克蛋白-90(“Hsp90”)(参与多种“客户 蛋白(client protein)”(包括参与信号转导、细胞周期控制和转录调节的关键蛋 白)折叠和活化的伴侣蛋白)的抑制剂。抑制剂与Hsp90的结合中断了其与客 户蛋白的相互作用，阻止了后者被正确折叠，并随之丧失了功能或具有了 对蛋白酶体所介导破坏的敏感性。在Hsp90客户蛋白中有参与癌症的多种 突变蛋白或过表达蛋白，例如突变体p53、Bcr-Abl激酶、Raf-1激酶、Akt 激酶、Npm-Alk激酶、Cdk4、Cdk6、Wee 1、HER2/Neu(ErbB2)和HIF-1α。 多种致癌客户蛋白可被同时靶向的可能性已经在Hsp90抑制剂作为抗癌药 物的开发中引起了相当大的兴趣。参见例如Xiao等人，Mini-Reviews Med. Chem.2006，6(10)，1137-1143。

人们考虑对格尔德霉素进行开发以将其作为抗癌药物，但其肝脏毒性 和差的生物利用度导致其不能作为临床候选药物。然而，人们仍然对开发 具有Hsp90抑制活性并具有改进药物性质谱的格尔德霉素衍生物持有兴趣。 从化学角度来讲，格尔德霉素的C17已经是用于合成格尔德霉素衍生物的 兴趣焦点，这是因为该位置的甲氧基可容易地被亲核试剂所取代，由此提 供了得到17-取代的-17-去甲氧基-格尔德霉素的便利合成途径。构效关系 (“SAR”)研究已经显示可引入化学不同和立体不同的17-取代基而不破坏抗 肿瘤活性。参见例如Sasaki等人，US 4,261,989(1981)(以下称作“Sasaki”)、 Schnur等人，US 5,932,566(1999)、Schnur等人，J.Med.Chem.1995，38(19)， 3806-3812、Schnur等人，J.Med.Chem.1995，38(19)，3813-3820和Santi等人， US 6,872,715B2(2005)，将这些文献披露的内容并入本申请作为参考。SAR 推理通过Hsp90和格尔德霉素衍生物所形成络合物的X射线晶体共结构 (X-ray crystal co-structure)得以支持，所述X射线晶体共结构显示17-取代基 从结合口袋(binding pocket)中支出并突出到溶剂中(Jez等人，Chemistry & Biology 2003，10，361-368)。最为已知的17-取代的格尔德霉素衍生物为17- 烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(也称作17-AAG或坦螺旋霉素 (tanespimycin)，如上所述的Sasaki)和17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧 基格尔德霉素(也称作17-DMAG或阿螺旋霉素(alvespimycin)，Snader等人， US 6,890,917 B2(2005))，这两种化合物目前都在进行临床试验。