[发明专利]释放骨吸收抑制剂的可注射型磷酸钙水泥

说明书

发明领域

本发明涉及具有高抗压强度的大孔、可再吸收、可注射的磷灰石 型磷酸钙水泥，其可用作骨水泥并释放骨吸收抑制剂。

发明背景

骨是生物聚合物和无机组分的复合物，所述生物聚合物主要是胶 原蛋白，所述无机组分经确定为碳酸盐羟磷灰石，近似表示为 (Ca，Mg，Na，M)₁₀(PO₄，CO₃，HPO₄)₆(OH，Cl)₂。

个体的骨活性反常是导致许多骨病变诸如骨质疏松症、佩吉特病 或骨溶性肿瘤的原因。特别是考虑到人类预期寿命的增长，骨质疏松 症已成为公众健康问题并且已着手进行许多研究用于治疗该病。因为 在考虑中的骨病变由归因于破骨细胞活性的骨重塑失衡造成，设想的 治疗途径之一是降低破骨细胞的活性，以便减缓骨物质降解。

对各种偕二膦酸进行的研究显示它们对破骨细胞活性具有抑制能 力(G.A.Rodan等人，Therapeutic Approaches to Bone Diseases， 1 Sep.2000，Vol.289，Science，第1508-1514页)。它们中的一 些、特别是依替膦酸盐、氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、利 塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和伊班膦酸盐作为药物的应用在许多国家已被 批准。关于其它偕二膦酸化合物、特别是唑来膦酸盐、因卡膦酸盐、 奥帕膦酸盐和奈立膦酸盐的数据已被公开。目前被用来治疗骨病变的 偕二膦酸类进行系统给药，结果产生一些不希望的副作用。当它们进 行静脉内给药时，可引起肾病和颌骨坏死(Eckert A.W.，Cancer Treatment Reviews，2006，正在印刷)，当它们被口服给药时，引起 消化系统疾病，特别是食管或胃溃疡[(Lin J.H.，Bone 1996；18； 75-85)或(Thiebauld D.等人，Osteoporos Int.1994；76-73)]。口 服给药的另一个缺点在于被骨物质吸收的有效成分的水平低。

迄今为止，已使用多种植入材料进行骨的修复、修补和增强。最 常用的植入物包括自体骨、合成聚合物和惰性金属。使用这些材料的 方案具有显著的缺点，所述缺点可包括患者疼痛，手术期间的感染风 险，缺乏生物相容性，成本高，和被插入的硬件可进一步损伤骨的风 险。因此，生物材料科学家的主要目标是开发新型的骨替代物，其可 被用作这些常规技术的替换物用于骨骼修复。

骨水泥，诸如基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的骨水泥，在避免使 用固体植入物方面提供了某些优点，但是也具有若干缺点。甲基丙烯 酸酯和甲基丙烯酸是已知的活组织的刺激物，并且当PMMA基骨水泥在 体内固化时，产生可损害周围组织的自由基。另外，这些材料的聚合 反应是高度放热的，并且在固化期间所产生的热可损害组织。另外， 这些材料是不可生物降解的。

磷灰石型骨水泥或磷酸钙水泥(CPC)作为可能的修复性材料的概 念和潜在优点首次由LeGeros等人在1982被提出(″Apatitic Calcium Phosphates：Possible Restorative Materials″，J Dent Res 61(Spec Iss)：343)。

目前有几种CPC市售产品。CPC具有以下优点：延展性使得它们 与损伤部位和形状相适合。可注射型磷酸钙骨水泥的引进大大地改善 了骨水泥的操作和递送并且打开了CPC的新的应用领域。

CPC系统由粉末组分和液体组分构成。粉末组分通常由一种或多 种磷酸钙化合物与另外的钙盐组成或没有另外的钙盐。包含少量的其 它添加剂用以调节凝固时间，增加可注射性，降低内聚或溶胀时间， 和/或引入大孔隙度。

这些材料例如被公开于EP 0 416 761、US 4 880 610、US 5 053 212、EP 0 664 133、EP 0 543 765、WO 96/36562和WO 2004/000374。

FR-2715853描述了用于支撑组织的再吸收/替换的生物材料的组 合物，其包括矿物相和含水液相，矿物相组成为BCP或钙-钛-磷酸盐， 含水液相包括纤维素基聚合物的含水溶液。这些可注射型组合物不含 活性成分。