[发明专利]4-[2-(4-甲基苯硫基)-苯基]哌啶的盐的液体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及液体药物组合物。

技术背景

作为WO 2003/029232出版的国际专利申请公开了如化合物4-[2-(4- 甲基苯硫基)苯基]哌啶(化合物I)作为游离碱和相应HCl加成盐。该化合物 据说是5-羟色胺传输剂和5-羟色胺受体2C(5-HT_2C)的抑制剂，和据说可用 于治疗情感病症，如抑郁和焦虑。

已经发现，化合物I也是5-羟色胺受体3(5-HT₃)和5-羟色胺受体2 A(5-HT_2A)的有效的拮抗剂，其中化合物I可用于治疗较宽范围的症状，包 括疼痛和认知损害。该药理性能还公开于WO 2007/144006。

对于许多药物化合物，预期用于吞咽的片剂，胶囊，丸剂或类似物的口 服给药是优选的给药形式。但一些患者，如年老患者可能难于吞咽，和液 体溶液可以是合适的选择，避免对吞咽片剂，胶囊，丸剂，等的需求。液体溶 液进一步提供柔性加药方式的可能性。为了限制液体溶液的体积，需要在 溶液中具有高浓度的活性成分，同样需要高溶解度的活性成分。

本发明是涉及化合物I的液体制剂。

发明综述

本发明人已经意外发现，4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶的DL-乳酸加 成盐(＝DL-乳酸盐)，戊二酸加成盐(＝戊二酸盐)，L-天冬氨酸加成盐(＝L-天 冬氨酸盐)和谷氨酸加成盐(＝谷氨酸盐)是优异可溶。因此，本发明涉及包 含4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶的DL-乳酸加成盐，戊二酸加成盐，L-天冬 氨酸加成盐或谷氨酸加成盐的液体制剂。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗方法，所述方法包括向需要 治疗的病人供给本发明液体制剂。

在一个实施方案中，本发明涉及本发明盐在制造用于治疗某些疾病 的液体药物组合物中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗某些疾病的本发明盐，其中 所述盐在液体制剂中。

在一个实施方案中，本发明涉及包含本发明液体制剂的容器，其中所 述容器配有滴加组件。

附图

图1：在给药化合物I时在前额皮层和腹海马中的乙酰胆碱水平。

图2：在给药化合物I时在前额皮层中的多巴胺水平。

发明详述

本发明所涉及的制剂都是药物制剂。

实施例中的表2显示4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶的各种盐的溶解 度。从数据显然看出，DL-乳酸，L-天冬氨酸，谷氨酸，和戊二酸加成盐具有 特别高的溶解度。简便起见，这些盐被称作本发明盐。

DL乳酸还称作DL-2-羟基丙酸，它与用于本发明的4-[2-(4-甲基苯硫 基)苯基]哌啶形成1∶1酸加成盐。

戊二酸还是称作1，5-戊烷二酸，它与用于本发明的4-[2-(4-甲基苯硫 基)苯基]哌啶形成1∶1酸加成盐。

L-天冬氨酸与用于本发明的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶形成1∶1 酸加成盐。

谷氨酸与用于本发明的4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶形成1∶1酸加 成盐。

4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶可如WO 2003/029232所公开而制备。 另外，4-[2-(4-甲基苯硫基)苯基]哌啶可按照实施例所述而制备。本发明盐 可通过添加适当酸，随后析出沉淀来制备。沉淀可以通过诸如冷却，脱除 溶剂，添加另一种溶剂或其混合物进行。实施例公开了用于得到盐的具体 路径。

液体制剂可预期用于口服或不经肠道给药。包括浸泡溶液的用于不 经肠道给药的液体制剂在许多方面类似于其他液体制剂，但另外以无菌 和等渗为特征。

本发明的液体口服制剂可被制成糖浆，酏剂，口服溶液，悬浮液，或浓 缩口服制剂。这些给药形式的一个优点是，患者无需困难地吞咽固体形式， 尤其是对于年老的患者或在口或喉中有创伤的患者。

糖浆和酏剂通常是包含活性药物成分的增甜的，加香液体。糖浆通常 具有较高糖含量，和酏剂通常还包含醇。口服溶液是活性成分的溶液。悬 浮液是包含分散在液体中的固体颗粒的两相体系。糖浆，酏剂，口服溶液 和悬浮液的给药通常包括摄入相对大量的液体，即10-50ml。