[发明专利]5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的盐酸盐

说明书

技术领域

本发明涉及5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二 苯基己酰胺的盐酸盐及其制备方法、在该化合物制备中所用的中间体、 包含该化合物的组合物及该化合物的用途。

本发明也涉及5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2- 二苯基己酰胺的盐酸盐的衍生形式，包括其水合物、溶剂合物及多晶 型物。

背景技术

胆碱能毒蕈碱受体是G-蛋白偶联受体超家族的成员且进一步被 分成5种亚型，M₁至M₅。毒蕈碱受体亚型在体内广泛地且差异地表达。 已克隆所有5种亚型的基因，其中，M₁、M₂及M₃受体的药理学特性已 在动物及人组织中经充分表征。M₁受体在脑(皮质及海马)、腺体及交 感神经与副交感神经的神经节中表达。M₂受体在心脏、后脑、平滑肌 中及自主神经系统的突触中表达。M₃受体在脑、腺体及平滑肌中表达。 在气道中，刺激M₃受体会引起气道平滑肌收缩，导致支气管收缩，而 在唾液腺中，M₃受体刺激会增加流体及黏液分泌，导致唾液分泌增加。 在平滑肌上表达的M₂受体被认为具有促收缩作用而突触前M₂受体可 调节乙酰胆碱自副交感神经的释放。刺激在心脏中表达的M₂受体会产 生心动过缓。

在哮喘及COPD管理中使用短效及长效毒蕈碱拮抗剂；这些拮抗 剂包括短效药剂(异丙托溴铵)及(氧托溴铵)及长效 药剂(噻托溴铵)。在吸入给予后，这些化合物导致支气管扩张。 除改良肺量测定值外，在慢性阻塞性肺病(COPD)中使用抗毒蕈碱药使 健康状况改良并且使生命质量评分提高。由于毒蕈碱受体在体内广泛 分布，故大量地全身性地使用毒蕈碱拮抗剂会导致诸如口腔干燥、便 秘、瞳孔散大、尿潴留(这些都主要经由阻断M₃受体而介导)及心动过 速(由阻断M₂受体介导)的效应。通常报道的在吸入给予治疗剂量的当 前临床使用的非选择性毒蕈碱拮抗剂后的副作用是口腔干燥，虽然所 报道的该副作用在强度上仅是轻微的，但是这确实限制了所给予吸入 的药剂的剂量。

因此，仍存在对改良M₃受体拮抗剂的需求，这些拮抗剂应具有适 宜药理学特性，例如在效能、药物动力学或作用持续时间方面。就此 而言，本发明涉及新的M₃受体拮抗剂。存在对具有适于通过吸入途径 给予的药理学特性的M₃受体拮抗剂的需求。

发明内容

本发明涉及5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2，2-二 苯基己酰胺的盐酸盐及其衍生形式。

优选地，本发明涉及5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基 -2，2-二苯基己酰胺的盐酸盐的晶体形式。

优选地，本发明涉及5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基 -2，2-二苯基己酰胺的盐酸盐的非溶剂化晶体形式。

优选地，当使用Cu Kα₁辐射(波长＝1.5406埃)测量时，本发明的盐 酸盐具有特征在于下列以2-θ角表示的主要x-射线衍射图像峰的X-射 线衍射图像：

  2-θ角°   9.1   11.2   13.7   18.3   19.7