[发明专利]糖尿病性神经障碍的新型预防剂和/或治疗剂

说明书

技术领域

本发明涉及吗啉衍生物或其可药用的盐用作糖尿病性神经障碍的预防剂和/或治疗剂的新型医药用途。 

背景技术

糖尿病并发症已知有视网膜症(眼)、神经障碍(神经)和肾病(肾脏)三大并发症，它们在临床上成为很大的问题。 

根据Thomas等人(Diabetes 1997年，第46卷，Suppl.2，pS54-S57)，糖尿病性神经障碍包括多发性神经障碍和单发性神经障碍，多发性障碍包括作为周围神经系统的感觉神经、运动神经和自律神经障碍。在糖尿病性的感觉神经障碍中，关于急性症状，可以观察到麻木、疼痛等感觉异常；关于慢性症状，则可以观察到感觉减退(四肢麻木、振动觉、冷温感等)、疼痛等。此外，作为糖尿病性的运动神经障碍，可以列举不能独立行走的肌力降低。另外，关于糖尿病性自律神经障碍，在自律神经支配的所有器官中都有可能发生异常，可以观察到便秘和腹泻等排便异常、排尿功能异常、阳痿、直立性低血压症、发汗异常、胃内容物排出延迟等。另一方面，单发性神经障碍包括以脑为中心的中枢神经系统障碍和周围神经系统障碍，单发性周围神经障碍包括眼外肌麻痹(Diabetes 1997年，第46卷，Suppl.2，pS54-S57；以及Muscle Nerve 1988年，11卷，p21-32)。 

多发性神经障碍的病情进展缓慢，据认为，其主要原因是伴随糖尿病的代谢异常。作为发病原因，不是仅有单个因子参与，而是多个因子相互密切关联而使病情恶化。即，高血糖状态造成多元醇代谢途径亢进，葡萄糖大量转换为山梨糖醇，从而引起NADPH降低。已知的是，由此造成神经血流降低和氧化应激恶化。此外，蓄积在神经内的山梨糖醇导致神经在功能结构上的障碍。另外已知的是，蛋白的过度糖化会造成神经丝蛋白、髓鞘蛋白、细胞外基质蛋白等发生障碍，使得神经功能异常，并使得神经再生等修复功能也发生障碍，从而使症状恶化(Current Opinion in Neurology 2005年，第18卷，10月号，p586-590；以及The Informed Prescriber 1996年，第11卷，12月号，p122-125)。 

目前对糖尿病性神经障碍，进行针对各症状对症下药的药物疗法(例如对疼痛症状使用神经性疼痛药等)。例如，葡萄糖经醛糖还原酶的作用转化为山梨糖醇从而产生过量的山梨糖醇，这是引起诸如糖尿病性神经障碍之类的糖尿病并发症的原因之一。因此，以缓和糖尿病性神经障碍为目的而开发醛糖还原酶抑制剂，并且依帕司他(Epalrestat)(小野药品工业株式会社制造)已在日本被承认和使用。但是，该药物在其有效性和副作用方面被指出存在各种问题(TheInformed Prescriber 1996年，第11卷，12月号，p122-125)。此外，已知的是，作为选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(Serotonin and Norepinephrine Reuptake Inhibitor(SNRI))的(S)-N-甲基-γ-(1-萘基氧基)-2-噻吩丙烷胺(度洛西汀，Duloxetine)对糖尿病性神经变性等持续性疼痛也有效(专利文献1)。然而，至今尚未开发出对其病状本身确有治疗效果的药剂。 

另一方面，已知(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐(盐酸茚洛秦，Indeloxazine hydrochloride)在大鼠脑中对5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取部位具有高的亲和性，具有抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取的作用和抗抑郁作用，在日本和韩国其用于伴随脑血管障碍的精神科症状的治疗(专利文献2和非专利文献1)。此外，其光学活性体(+)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐和(-)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐与(±)-2-[(茚-7-基氧基)甲基]吗啉·盐酸盐一样也显示出抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取的作用(非专利文献2)。另外，已知(S)-2-{[(7-氟茚满-4-基)氧基]甲基}吗啉·盐酸盐同时具有基于5-羟色胺再摄取抑制作用的由5-羟色胺引起的神经传递增强作用和5-HT2A受体拮抗作用，从而具有由去甲肾上腺素引起的神经传递增强作用(非专利文献3和非专利文献4)，可用作不安和抑郁病 的治疗药，还可用作脑梗死发病后的功能障碍恢复剂(专利文献3和4)。但是，没有关于吗啉衍生物(包括茚洛秦(Indeloxazine))对糖尿病性神经障碍有效的报道。 

专利文献1：国际公开WO 00/15223号小册子 

专利文献2：美国专利第4109088号说明书 

专利文献3：美国专利第5521180号说明书