[发明专利]包含喜树碱衍生物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及包含拓扑异构酶I抑制剂的药物组合物，该拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于喜树碱衍生物。

背景技术

喜树碱衍生物是在美国专利No.6,242,457中所描述的一类化合物。一般而言，喜树碱衍生物(例如在美国专利No.6,242,457所公开的那些)呈现出与给药有关的非常特殊的难题，特别是由于这些衍生物具有低水溶性而带来的药物生物利用度的问题。

7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱是基于喹啉的生物碱，该生物碱通过抑制拓扑异构酶在快速分裂的细胞(例如癌细胞)中阻断细胞分裂。所述原料药极难溶于水性介质，从而妨碍其以有效量递送至癌细胞。

此外，7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱易于水解，并且在生理学pH(～7.4)时内酯环趋向于迅速打开，从而导致药物失活。在血浆中，内酯环迅速打开形成药物的羧化物形式，该形式难以在癌细胞内蓄积。一旦被癌细胞纳入，所述羧化物形式不能针对其分子靶标，拓扑异构酶(topoisomersase)I表现出活性。因此，水解产物对于治疗癌症而言是无效的。因此，存在开发包含喜树碱衍生物的药物制剂的需求，该衍生物包括但不限于7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱，它是稳定的，能以临床相关剂量递送至癌细胞且易于使用。

发明内容

通过形成包含官能化磷脂的独特的药物活性组合物，本发明克服了包括7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱在内的喜树碱衍生物在以其游离形式给药时，所述衍生物不稳定和溶解性差的问题。这种稳定的制剂可用于iv和皮下给药。

在另一方面，本发明涉及：a)使包括但不限于7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱在内的喜树碱衍生物在血中稳定并增加其在血中的循环时间；并且b)通过药物靶向策略增加药物抗肿瘤效力，并改善其对更广范围内的癌症疾病的作用。

发明详述

本发明活性剂是拓扑异构酶I的抑制剂(Topo I抑制剂)，因此能预防尤其是由拓扑异构酶I受体活化所引起的疾病症状。

在美国专利No.6,242,457中所描述的本发明的喜树碱衍生物，包括：

·7-甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-甲氧基亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；

·7-(叔-丁氧羰基-2-丙氧基)亚氨基甲基喜树碱；

·7-乙氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-异丙氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-(2-甲基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；

·7-叔-丁氧亚氨基甲基喜树碱；

·7-叔-丁氧亚氨基甲基-10-羟基喜树碱；

·7-叔-丁氧亚氨基甲基-10-甲氧基喜树碱；

·7-(4-羟基丁氧基)亚氨基甲基喜树碱；

·7-三苯基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-羧基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-(2-氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-(2-N，N-二甲基氨基)乙氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-烯丙氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-环己氧基亚氨基乙基喜树碱；

·7-环己基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-环辛氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-环辛基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-[(1-苯甲氧基亚氨基)-2-苯基乙基]喜树碱；

·7-(1-苯甲氧基亚氨基)乙基喜树碱；

·7-苯氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-(1-叔-丁氧亚氨基)乙基喜树碱；

·7-对-硝基苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-对-甲基苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-五氟苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-对-苯基苯甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-[2-(2，4-二氟苯基)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

·7-(4-叔-丁基苯甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

·7-(1-金刚烷氧基)亚氨基甲基喜树碱；

·7-(1-金刚烷基甲氧基)亚氨基甲基喜树碱；

·7-(2-萘氧基)亚氨基甲基喜树碱；

·7-(9-蒽基甲氧基)亚氨基甲基乙基喜树碱；

·7-环氧乙烷基甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-(6-尿嘧啶(uracyl))甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-[2-(1-urcyl)乙氧基]亚氨基甲基喜树碱；

·7-(4-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；

·7-(2-噻吩基)甲氧基亚氨基甲基喜树碱；