[发明专利]作为治疗剂的色酮

说明书

技术领域

本发明主要涉及色酮和新型色酮组合物的分离和鉴定，其可有效增强脂肪细胞的脂连蛋白生产，并且调控参与脂肪酸生物合成、脂肪酸的线粒体β-氧化、类固醇生物合成、糖异生作用、脂肪转运、PPARα/RXRα肝信号转导和异生素(xenobiotic)代谢的基因。本发明包括用于预防和治疗胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血糖症、代谢综合征、血脂异常和高甘油三酯血症的方法。

背景技术

肥胖症、糖尿病和代谢综合征已迅速地成为全球性流行病。根据世界卫生组织(WHO)的公布，在2005年约有4亿成年人肥胖，而预期到2015年将有7亿以上的成年人肥胖。肥胖症是很多慢性疾病，包括心血管疾病和糖尿病的主要致病因素。

在1998年Reaven(Reaven(1988)Diabetes37：1595-1607)首先将代谢综合征描述为一系列的相互关联的常见临床病，包括肥胖症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高血压和血脂异常(高甘油三酯血症和低HDL胆固醇水平)。NationalCholesterolEducationProgram在2001年的AdultTreatmentPanelIII(ATPIII)制定了诊断代谢综合征的标准(JAMA(2001)285：2486-249797)。ATPIII选择了5个用于鉴别患有代谢综合征个体的标准，包括腹部肥胖、空腹血糖受损、高甘油三酯(TG)、低HDL胆固醇浓度(HDL-C)以及血压升高。如果个体出现上述症状中的任意三个，则被诊断为代谢综合征。代谢综合征在世界范围内广泛流行，并且其与患动脉粥样硬化性心血管疾病风险的相关性高于其单个症状。

在ThirdNationalHealthandNutritionExaminationSurvey(1988-1994)中，对由年龄为20岁或以上的8814名男女获得的数据进行的分析表明未调整的代谢综合征发病率和按年龄调整的代谢综合征发病率分别为21.8％和23.7％。使用2000年的人口普查数据，约有4700万美国居民可能患有代谢综合征(Ford等(2002)JAMA16：359)。在肥胖的儿童和青少年中，代谢综合征的发病率非常高，其随着肥胖症的严重程度而提高并且在重度肥胖的年轻人中的比例达到50％(Weiss等(2004)″Obesityandthemetabolicsyndromeinchildrenandadolescents.″NEngJMed350：2362-2374)。在这些年轻人中已经出现表明不良心血管事件风险提高的生物标记。发现代谢综合征及其单个症状不仅存在于肥胖人群中，也存在于体重正常和略重的个体中。

已有令人信服的证据指出胰岛素抵抗是代谢疾病问题的根源(ReavenGM.(1998)Diabetes37：1595-1607)。在根据民族或种族以及肥胖度进行调整后，代谢综合征的发病率随着胰岛素抵抗的增大而显著提高(按趋势计，P＜0.001)，(Weiss等(2004)″Obesityandthemetabolicsyndromeinchildrenandadolescents.″NEngJMed350：2362-2374)。胰岛素抵抗是对正常循环系统胰岛素浓度的响应下降的状态(SaltielAR(2000)JClin.Invest.106：163-164)，并且是II型糖尿病的主要病因。胰岛素抵抗与肥胖、生活方式以及遗传因素相关(KadowakiT(2000)JClin.Invest.106：459-465；SternM(2000)JClin.Invest.106：323-327)。动物实验清楚地表明胰岛素受体和胰岛素信号转导途径的遗传缺陷与II型糖尿病中胰岛素抵抗的发病机理有关。例如，在胰岛素受体敲除小鼠的肌肉、肝和脂肪组织中有明显的胰岛素作用缺陷。这些小鼠还显示出高胰岛素血症和严重的糖尿病。PI3激酶(PI3K，胰岛素信号转导级联中的关键信号转导酶)活性提高的小鼠由于骨骼肌和脂肪细胞中的葡萄糖转运提高而显示出胰岛素敏感性升高和低血糖症(KadowakiT(2000)JClin.Invest.106：459-465)。类似地，Akt2(PI3K下游的激酶)缺陷小鼠显示出胰岛素抵抗降低以及肌肉葡萄糖转运提高(Cho等2001Science292：1728)。