[发明专利]盐酸乐卡地平多晶型物和1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的改进制法

说明书

交叉引用相关申请

本申请要求享有2007年3月5日提交的印度临时申请第434/CHE/2007号、2007年3月12日提交的印度临时申请第498/CHE/2007号、以及2007年4月5日提交的印度临时申请第720/CHE/2007号的优先权，这些专利申请文件通过引用合并于此。

发明领域

本文公开基本上纯的乐卡地平中间体，1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的改进的、商业上可行的、工业上有利的制备方法。该中间体用于以高收率、高纯度制备乐卡地平或其药学上可接受的盐。本发明还提供新晶形的盐酸乐卡地平和其制备方法。本发明还提供非晶形盐酸乐卡地平的制备方法。

发明背景

美国专利第4,705,797号公开了多种1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二羧酸衍生物以及它们的立体异构体和盐、它们的制备方法、包含这些衍生物的药物组合物、以及它们的使用方法。这些化合物是降压药。其中，乐卡地平，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[(3，3-二苯基丙基)甲氨基]-1，1-二甲基乙基甲酯，是高亲脂性的二氢吡啶钙拮抗剂，其具有长的作用持续时间和高的血管选择性。乐卡地平用作降压药。乐卡地平通过阻断动脉平滑肌的钙通道使血压降低，由此减小外周血管阻力。乐卡地平用以下的结构式来表示：

乐卡地平的盐酸盐是有效的降血压钙通道阻断剂，以商标名Lercadip、Lerdip、Lerzam、Zanedip和出售。制备盐酸乐卡地平的方法以及将乐卡地平拆分为单种对映体的方法描述于美国专利第4,705,797、4,968,832、5,767,136、5,912,351、5,696,139号和美国专利申请US2003/0069285和US 2003/0083355中。

在乐卡地平的制备中，式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯

是关键的中间体。根据美国专利第4,705,797号(下文中称为‘797专利)，通过2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇与二乙烯酮的反应产生式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯，该式I的化合物随后与3-硝基苯甲醛偶合以产生1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基α-乙酰基-3-硝基肉桂酸酯，随后在异丙醇中在回流温度下与3-氨基巴豆酸甲酯环化来制备盐酸乐卡地平。通过从含有HCl和NaCl的水中结晶，分离出作为盐酸盐的乐卡地平。

‘797专利涉及使用二乙烯酮制备1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯。该方法具有缺点，因为二乙烯酮是易爆炸的危险化学品，使用二乙烯酮进行放大操作是不可取的。而且，通过‘797专利中所述的方法获得的盐酸乐卡地平不具有令人满意的纯度。在2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇与二乙烯酮之间的反应过程中形成的杂质的量是不可接受的，因此导致差的成品收率。该方法还涉及柱色谱纯化。涉及柱色谱纯化的方法通常不受大规模操作的欢迎，由此使该方法在商业上难以实施。

仍然需要改进的商业上可行的制备基本上纯的式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的方法，以解决与现有技术中所述的方法有关的问题。希望的方法性质包括无危险性和环境友好、易于操作试剂、成本降低、更简单、适合大规模制备、纯度增加、产品收率增加，由此实现以高纯度和高收率生产乐卡地平及其药学上可接受的酸加成盐。