[发明专利]使用蜡状材料的缓释组合物

说明书

本申请相关文献

本申请根据美国法典第35条119(e)款，要求2007年3月2日递交 的美国临时专利申请号60/904,456的优先权，本文整体引入该申请作为 参考。

技术领域

本发明涉及缓释组合物和剂型、以及制备和使用该组合物和剂型的 方法。

背景技术

口服药物剂型通常为单个单位剂型，诸如片剂或胶囊。每个片剂或 胶囊单位含有固定量的活性成分。

很多活性成分需要特定的释放动力学或长效释放。在这种情形下， 使用所谓的缓释或控释制剂。术语“缓释”也经常用于在较长时间内显 示出控释性质的制剂。控释制剂已经被用于需要特定释放模式的活性成 分，例如在一定的时间段内恒速释放，即，使其峰值和下降幅度都尽可 能小地释放活性成分。目前能得到可避免活性成分在短期内剂量过大或 剂量不足的各种控释制剂。在已经研发的缓释制剂中，其中活性成分的 释放以某种方式得到延长来长时间地保持治疗活性。术语“缓释”和“控 释”通常可以互换。

缓释制剂通常用于半衰期较短的药物或长时间需要活性血浆水平的 活性成分。在前一种情形下，可避免每日多次给药诸如每日两次、每日 三次或每日四次的用药方案，这经常导致由缺乏患者依从性引起的问题。 缓释制剂更适合用于慢性药物治疗的患者，使得一次给药足以在较长时 间内诸如几天或甚至几周等保持活性血浆水平。

片剂剂型和胶囊剂型使用方便，但却受到给药的限制，即(1)为达 到治疗效果需要非常高剂量的药物；(2)供不能主动服用片剂、胶囊的 患者使用的药物；或(3)供有吞服困难的患者使用的药物。

例如，一颗含有达0.75-1克活性成分以及形成片剂所需的其它非活 性成分的片剂最终质量常常很大，总重达1.5-2克。任何进一步增加活性 剂量(例如，大于1g)均将使片剂过大以致难以吞服。含有相同重量的 胶囊尺寸会更大，因为通常不能将胶囊内容物压成像片剂那样。

缓释口服剂型能在较长的治疗期诸如1/2天、1天、2天或甚至3天 内输送1个单位内的药物。由于其不可接受的大尺寸，缓释制剂常常不 适于制成片剂或胶囊。例如，对于每天给药3次、每次500mg的非缓释 制剂的药物，每天一次的剂量(即，1500mg)将导致整片片剂总重大于 2-3克。如此大的片剂将使人或动物受试者非常难以吞服。

让动物(诸如马、猫或狗等)服用片剂或胶囊会非常困难，因为它 们不会主动服用片剂或胶囊，而将片剂或胶囊粉碎(poking down)又非 常繁琐。类似地，有些人类患者不愿意或不能吞服片剂或胶囊，特别是 大的片剂或胶囊。

多颗粒制剂在克服前面提到的有关片剂或胶囊制剂的缺点方面具有 特别的用途。

多颗粒是众所周知的、含有大量含药颗粒的剂型，其整体表示药物 预期的治疗有效剂量。多颗粒剂型由纯净的原料药制成或与其它成分配 制而成，通常颗粒尺寸为1-2mm或者更小。当口服时，多颗粒通常在胃 肠道自由分散、相对较快并且可再生地从胃中排出，达到最大吸收。参 见，例如，Multiparticulate Oral Drug Delivery(Marcel Dekker，1994)和 Pharmaceutical Pelletization Technology(Marcel Dekker，1989)。

多颗粒制剂可用其它术语诸如粉剂、颗粒剂、微丸剂、微球剂、小 珠剂(beadlet)、袋剂(sachet)等表示。因为对每种剂型，均提供的是 多单位的颗粒，因此使用术语多单位剂型。

可通过以下方式服用多颗粒制剂：(1)放入口中并随液体吞服的干 粉剂；(2)在液体中分散，然后再吞服；或(3)放入胶囊中。第一种和第二 种给药方法可以提供大量的颗粒。例如，5-10克球形微丸可悬浮在水中 且容易被患者吞服。对于动物(例如马)，多颗粒制剂易于与饲料混合并 被动物主动摄取。然而，与人类不同，通常根据体重确定动物的给药剂 量。动物的体重有极大的可变性。例如，狗的体重范围为2kg至50kg， 因此需要以根据患病狗的体重将给药剂量调整为非常精确的量。在这种 情形下，多颗粒制剂具有特殊用途，因为通过称重或测量体积或计算微 丸数目从而给出较大范围的剂量变化，可以很容易地调整多颗粒制剂的 剂量，例如，从约10mg(1颗微丸)至100g(10,000颗微丸)。