[发明专利]药用组合物的改进和与药用组合物相关的改进

说明书

技术领域

本发明涉及含有与纳洛酮组合的丁丙诺啡的药用组合物；并且涉及 丁丙诺啡和纳洛酮在所述组合物的制造中的应用以及在临床实践中作为 镇痛药的应用。

背景技术

虽然阿片样物质对于中度至重度疼痛的处理特别有效，但是其应用 却因令人不适和潜在危险的不良反应而受到限制。这些不良反应可以包 括镇静、呼吸抑制、恶心和胃肠道问题。因此，人们已经为减少不良反 应进行了努力。

有许多阿片样物质，其中一些阿片样物质产生的不良反应比其它阿 片样物质更显著。因此，对镇痛药组合物中所使用的阿片样物质的慎重 选择本身就可以降低不良反应的发生率和严重性。一种特别适宜的阿片 样物质是丁丙诺啡，已经表明丁丙诺啡既具有激动剂的性质(类似吗啡) 又具有拮抗剂的性质，而不会产生显著的生理依赖性。

丁丙诺啡(N-环丙甲基-7[α]-[1-(S)-羟基-1，2，2-三甲基-丙基]6，14-内乙 基桥-6，7，8，14-四氢去甲东罂粟碱的国际非专利药品名称(International Non-proprietary Name))是不具有在其它阿片类镇痛药中所发现的拟精神 病效应的有效的阿片类部分激动剂镇痛药。然而，丁丙诺啡却具有阿片 样激动剂的典型副作用，例如一些患者出现恶心和呕吐、便秘和呼吸抑 制，尽管它对作为其部分激动剂性质的直接后果的呼吸抑制的效果有限。

人们还进行尝试通过将阿片样物质治疗与其它药物组合从而增强阿 片样物质的镇痛药效果，同时使不良反应的发生率和严重性最小化。

一种方法是向阿片样物质治疗中加入非阿片样物质镇痛药。其基本 原理在于，实现抗伤害感受所需的阿片样物质的水平较低，因此不良反 应将会减少。

另一种方法是阿片样物质激动剂和低剂量的阿片样物质拮抗剂的共 施用。

已知对阿片样物质结合的有效阻断与阿片样物质拮抗剂的施用相 关，通常可以预料这种试剂的使用不会提供缓解疼痛的任何改善，并且 可以想见的是还会通过与它组合的激动剂的部分阻断效果来增加疼痛。 然而已经发现，在一些情况下拮抗剂的共施用可以加强抗伤害感受。

这种拮抗剂之一是作为麻醉药拮抗剂的纳洛酮(1-N-烯丙基-14-羟基 去甲氢吗啡酮的国际非专利药品名称)。

在GB 2150832A中，披露了胃肠外型或舌下型的镇痛药组合物，其 中包含有效剂量的丁丙诺啡和一定量的纳洛酮，所述纳洛酮的量足以通 过胃肠外施用使麻醉药成瘾者不适，但不足以破坏丁丙诺啡的镇痛药作 用。胃肠外剂型可以包含重量比为3∶1～1∶1的丁丙诺啡和纳洛酮，而舌 下型可以包含重量比为1∶2～2∶1的丁丙诺啡和纳洛酮。GB-A-2150832中 的测试对大鼠进行。

在EP 1242087A中，披露了低剂量的纳洛酮可以加强和提高丁丙诺 啡的胃肠外和舌下的水平。根据对大鼠的测试，表明丁丙诺啡与纳洛酮 的适宜的重量比为12.5∶1～27.5∶1，优选为15∶1～20∶1。

发明内容

现在已经进行了人体研究，并且关于作为阿片样物质激动剂的丁丙 诺啡和作为阿片样物质拮抗剂的纳洛酮的组合使用已经有了新的发现。 这些新发现拓展了我们对于可为人类提供有效镇痛的治疗剂量的理解。

根据本发明的第一方面，提供了一种胃肠外单位剂型或适于经黏膜 或真皮递送的单位剂型的镇痛药组合物，该组合物包含丁丙诺啡和一定 量的纳洛酮，从而使被递送到或到达患者血浆的丁丙诺啡与纳洛酮的重 量比为7.5∶1～12.4∶1。

相信通过相对少量的纳洛酮加强了丁丙诺啡的镇痛药作用。

应该理解，此处使用的术语“丁丙诺啡”和“纳洛酮”意在涵盖诸 如酯、碱和盐(例如酸加成盐)等简单相关的药学可接受的化合物。特别优 选的盐是盐酸盐。然而，此处所述的比例和重量是指丁丙诺啡与纳洛酮 本身的比例和重量，而不是指盐、碱或酯的比例和重量。

术语“胃肠外”意在涵盖通过除经消化道之外的任何方式施用组合 物。

术语“黏膜(mucosa)”意在涵盖任何黏膜性膜(mucous membrane)， 并包括口腔黏膜、直肠黏膜、阴道黏膜和鼻黏膜。术语“真皮”是指非 黏膜的皮肤。