[发明专利]心肌梗死和心力衰竭中的诊断标记和药物设计平台

说明书

本申请要求享有美国临时申请号60/884,979的优先权，因此将其引入作为参考。

发明领域

本发明涉及诊断标记和用于药物设计的平台在心肌梗死和心力衰竭中的应用。

发明背景

充血性心力衰竭(CHF)不是一种特定的疾病，而是一些征兆和症状的集合(compilation)，其全部是由心脏不能随需要适当增加心输出量所引起的。患者典型地表现出气促、水肿和疲劳。CHF已经成为一种流行比例疾病，影响3％的成年人群。CHF的死亡率高于很多类型的癌症，其五年存活低于30％。心肌梗死(MI)是引发CHF的主要原因之一。左心室重建在很大程度上促进CHF。

现在普遍认同心肌胞外基质(ECM)的改变促进进行性重建过程。ECM合成和降解的平衡，也称作ECM周转，决定组织结构的维持。心脏中ECM合成的正常速度非常低。在病理学情况过程中，例如MI中，胶原合成和沉积加速不仅仅发生在梗死的心肌，而且发生在非-梗死的心肌中。生长证据提示纤维胶原网络和胶原基质解体的变化促进LV重建。基质解体已经归因于基质金属蛋白酶(MMPs)增高的表达，该酶分解基质蛋白并降低金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)，即一种蛋白酶抑制剂家族的表达。多形核白细胞和巨噬细胞是MMPs的丰富来源。单核细胞/巨噬细胞在梗死心肌中的募集和活化已表明主要促进MI后所发生的过程。

因此，与神经激素和促炎细胞因子例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)类似，金属蛋白酶(MMP)似乎代表了可促进心力衰竭进展的另一种不同类型的生物学活性分子。不断增多的证据提示调节炎性细胞因子和MMP水平可能代表一种治疗心力衰竭患者的新型治疗范例。

在包含至今为止25个成员的MMP家族中，MMP-9似乎是参与心室重建的的关键蛋白。近期显示MMP活性在MI后的早期是有害的，而在MI后的晚期有益，这提示这样的治疗机会的存在，所述治疗机会在应用治疗策略预防或治疗重建时必须小心采用。许多研究提示了使用特异性MMP-9抑制剂的必要性，因为MMP家族的其他成员可以在心室重建中具有有益作用。当目的是治疗其中涉及基质降解的其他病理学时，遭遇相同的困难情形，即抑制MMP-9而非其他MMP。若干制药公司测试了构建所述MMP-9-特异性抑制剂的可能性，但是早期临床试验带来混合的结果。因此，这强调了对揭示开发特异性MMP-9抑制剂的新策略的需要。

MMP-9和TNF-α基因中的单核苷酸多态性(SNP)可以起用于急性MI发展的易感性因子的作用。在初步研究中，我们确定在来自循环白细胞的MMP-9和TNF-α基因中存在SNP。技术针对一组98名患有急性MI的患者和92名具有非典型性胸痛和正常冠状动脉的患者进行。在研究的147种SNP中，其中9种在两组中显示出高度不同的频率。

在另一方面，我们进行临床研究，其中我们能够首次显示血浆MMP-9水平与心力衰竭进展有关。事实上，MMP-9水平预示MI后CHF的晚期发作。在我们的研究中，具有低早期MMP-9水平的患者具有良好的晚期结果：无CHF，正常射血分数和舒张期末体积。然而，具有高早期MMP-9水平的患者具有晚期发作CHF(让步比(odds ratio)6.5，p＜0.006)和左心室重建(减少的射血分数，增大的舒张期末体积)的显著风险。因为我们最初的公布从2006年2月开始(Wagner DR，Delagardelle C，Ernens I，Rouy D，Vaillant M，Beissel J.Matrix metalloproteinase-9 is a marker of heartfailure after acute myocardial infarction(基质金属蛋白酶-9是急性心肌梗死后心力衰竭的标记).J Card Fail.(心力衰竭杂志)2006年2月；12(1)：66-72)，所以我们的观察已被多个其他小组重复。而且，近期显示在继心脏再同步治疗后经历反向重建和心力衰竭改善的患者中MMP-9水平降低。因此，普遍认同血浆MMP-9水平可以预示在再灌注MI后的心室重建和CHF。

然而，尽管能够测定患者中的MMP-9水平，本领域中仍存在对预示患者在MI后是否易感于心力衰竭的需要，以便可以准备适当的治疗或开始患者训导。

发明目的

本发明的目的是双重的：

1.提供诊断工具

本发明的目的是提供用于早期诊断充血性心力衰竭发生的方法，从而改进存活并减少恶化的心力衰竭的发展。