[发明专利]螺环状的环己烷衍生物

说明书

本发明涉及螺环状环己烷衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药 物和螺环状环己烷衍生物用于制备药物的用途。

十七肽(heptadecapeptide)孤啡肽(nociceptin)是ORL1(类阿片(opioid) 受体样)受体的内源性配体(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)， 其属于类阿片受体家族，在脑和脊髓的多个区域中被发现，并对ORL1受 体具有高的亲合性。所述ORL1受体与μ、κ和δ类阿片受体同源并与孤 啡肽的氨基酸序列显示出与公知类阿片肽的氨基酸序列强烈的相似性。孤 啡肽引起的受体活化经由与G_i/o蛋白质偶联导致腺苷酸环化酶的抑制 (Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)。

在脑室间(intercerebroventicular)施加后，所述孤啡肽在许多动物模 型中显示出致痛的(pronociceptive)且痛觉过敏的活性(Reinscheid等， Science 270，1995，第792-794页)。这些发现可解释为对应激引起的止痛 的抑制(Mogil等，Neuroscience 75，1996，第333-337页)。孤啡肽的抗焦 虑活性也可以在这一点上得到展现(Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94， 1997，14854-14858)。

另一方面，孤啡肽的抗痛(antinociceptive)效应也可以在许多动物模 型中得到展现，特别是在鞘内施加后。孤啡肽在许多疼痛模型中具有抗痛 效应，例如在小鼠的甩尾试验中(King等，Neurosci.Lett.，223，1997， 113-116)。在神经性疼痛模型中，孤啡肽的抗痛效应同样可以被检测到且 由于脊神经的轴突切断后孤啡肽的效果提高而特别有益。这与常规类阿片 形成对照，其中常规类阿片的效果在这些条件下降低(Abdulla和Smith， J.Neurosci.，18，1998，第9685-9694页)。

所述ORL1受体还牵涉到其它生理和病理生理学过程的调整。这些尤 其包括学习和记忆(Manabe等，Nature，394，1997，第577-581页)，听 力(Nishi等，EMBO J.16，1997，第1858-1864页)和众多其它过程。Calo 等的简介(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)提供了其中ORL1受体 充当要素或很可能充当要素的适应症或生物进程的综述。尤其提到的是： 镇痛药、食物摄入的刺激和调整、对μ-激动剂如吗啡的影响、戒断症状的 治疗、成瘾潜力的降低、焦虑缓解(anxiolysis)、运动活动的调节、记忆 障碍、癫痫症；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺， 以及由此的神经变性疾病；对心血管系统的影响、勃起的触发、利尿、尿 钠排泄抑制、电解质平衡、动脉血压、水分保持障碍、肠运动(腹泻)、呼 吸道舒张、排尿反射(尿失禁)。还论述了激动剂和拮抗剂作为减食欲剂、 镇痛药(还在与类阿片共同给药时)或促智药(nootropics)的用途。

结合至ORL1受体和将其活化或抑制的化合物可能的应用相应地是 多样的。但另外，类阿片受体如μ-受体以及这些类阿片受体的其它亚型(即 δ和κ)在疼痛治疗领域以及上述其它适应症中起重要作用。因此，如果 所述化合物还对这些类阿片受体有效，则是有益的。

WO 2004043967公开了对ORL1受体和μ-类阿片受体具有高亲合性 的螺环状环己烷衍生物。WO 2004043967公开了其中R¹和R²形成环的通 式化合物，但没有公开具有该结构要素的实施例化合物。公开了其中R¹和R²表示H或CH₃的唯一实施例化合物，其中所述基团R¹和R²中的至 少一个表示H。如相应数据展现出的，这些化合物对μ-类阿片或ORL1 受体具有异常高的亲合性。

新陈代谢稳定性是化合物效果且因此对于药物的成功研发来说关键 性质。WO 2004043967中作为实施例化合物公开的化合物在生物体中(尤 其通过N-脱甲基作用)分解。这些代谢物也是生物学活性的。

在药物研发过程中必须彻底地研究活性代谢物。因此，开发出几乎不 形成代谢物的化合物是有益的。