[发明专利]新型吲哚衍生化合物以及包含它们的药物组合物

说明书

具有早期终止密码子的mRNA的降解方法(无义介导的mRNA降解，NMD)是定性控制的方法，在迄今为止的所有真核生物研究中得以确认(CONTI和IZAURRALDE，2005；MAQUAT，2004a)。这种机理的功用之一是降解具有提前终止密码子(PTC)的mRNA以阻止截短蛋白的合成，所述截短蛋白是无功能或其功能对细胞可能有害。此外，已确认在酵母、果蝇和哺乳动物的基因调控中涉及NMD路径(HE等人，2003；MENDELL等人，2002；REHWINKEL等人，2005；SUREAU等人，2001；WOLLERTON等人，2004)。 

在哺乳动物细胞中，NMD在前信使RNA的拼接之后发生，并在大部分情况下，通过位于外显子-外显子拼接(exon-exon junction)上游的20-24核苷酸的蛋白质复合物调节(Conti和Izaurralde，2005；Lejeune和Maquat，2005；Maquat，2004b)。推测被称为外显子拼接复合物EJC的该蛋白质复合物募集留存的UPF蛋白质，其在NMD中担当重要角色，迄今为止并未被表征。在“第一转换周期”(Ishigaki等人，2001)期间，识别到PTC，且目标mRNA通过5’向3’消化被降解，涉及帽(cap)以及外切核酸酶如hXRN1和hXRN2/hRAT1的除去，和通过3’向5’消化被降解，涉及脱腺苷酸化和胞外体(exosome)(Chen和Shyu，2003；Couttet和Grange，2004；Lejeune等人，2003)。 

UPF1为磷蛋白，其在NMD过程中经历磷酸化/脱磷酸化循环(Ohnishi等人，2003；Page等人，1999；Pal等人，2001)。显示出UPF1与酵母中(Czaplinski等人，1998)和哺乳动物中(Kashima等人，2006)的转化终止因子相互作用，因此可为EJC和转化终止复合物之间的连接。最近在哺乳动物细胞(Hosoda等人，2005)中显示了hUPF1和帽结合蛋白质CBP80之间的直接相互作用，表明hUPF1在第一转化循环之前或其过程中建立复合物相互作用。显示hUPF1的磷酸化通过hSMG1进行，所述hSMG1为与PI3有关的激酶(Page等人，1999；Pal等人，2001；Yamashita等人，2001)，并需要hUPF2和hUPF3(Kashima等人，2006) 的存在。与此相反，hUPF1的脱磷酸化需要多-蛋白质复合物的存在，所述多蛋白质由hSMG5、hSMG6、hSMG7和(PP)-2A磷酸酯酶蛋白质(Chiu等人，2003；Ohnishi等人，2003)组成。hSMG5和hSMG7蛋白质主要位于细胞质中，其部分存在于处理小体(processing bodies，P-小体)(Unterholzner和Izaurralde，2004)。hSMG6也是细胞质类蛋白质，其在某些细胞质集合体(cytoplasmic foci)富集，该某细胞质集合体似乎与P-小体不同，其性质仍然探索之中(Unterholzner和Izaurralde，2004)。 

已描述了P-小体在高级和低级真核细胞中(Cougot等人，2004；Sheth和Parker，2003)。在哺乳动物中，这些细胞质结构包含参与mRNA降解的多种因子，包括除去用于帽的机理的组分，如DCP1a(Ingelfinger等人，2002)、DCP2(Ingelfinger等人，2002；van Dijk等人，2002)、GE1(Yu等人，2005)也称作HEDLS(Fenger-Gron等人，2005)、p54/RCK(Cougot等人，2004)、去腺嘌呤酶CCR4(Cougot等人，2004)、XRN1(Bashkirov等人，1997)、参与涉及RNA方法的不同方面的LSM1-7复合物(Cougot等人，2004；Ingelfinger等人，2002)，和NMD机械的组分，其为hUPF 1、hSMG5和hSMG7(Fukuhara等人，2005；Unterholzner和Izaurralde，2004)。P-小体的功能仍不确定，但它们可用作非-转化的mRNA和参与mRNA降解(Brengues等人，2005；Pillai等人，2005；Teixeira等人，2005)和/或位于RNA降解点(Cougot等人，2004；Sheth和Parker，2006)的蛋白质的储藏室。