[发明专利]二苯并氧杂化合物的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药品有用的奥洛他定(Olopatadine)的制造方法。

背景技术

奥洛他定((Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2- 乙酸)(11-((Z)-3-(Dimethyl-amino)propylidene)-6，11-dihydrodibenz[b，e] oxepin-2-acetic acid)是由式(II)所示的化合物，是作为对过敏性鼻炎、 荨麻疹等适用的抗过敏药有用的医药品化合物。

在用化学合成法制造(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯 并[b，e]氧杂-2-乙酸时，一般会同时生成作为异构体的E型，因此要想获 得更多的作为目标物的Z型，则从E型向Z型的异构化是必需的。

在日本特公平5-86925号公报和日本特公平7-116174号公报中，记 载了以E/Z混合物获得目标物时，可以经气相色谱法、重结晶等进行分 离，根据需要将顺式体(Z型)在乙酸回流中，在对甲苯磺酸等适当的 酸催化剂的存在下进行1～24小时处理，由此可以异构化成反式体(E 型)。然而，在这些公报中，并未记载从E型向Z型的异构化。

此外，在J.Med.Chem.1992，35，2074-2084中记载，将11-(3’-二甲 氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸甲酯皂化，以E型∶Z 型＝1∶2的混合物获得与之对应的羧酸，用柱从该混合物中离析E型，然 后将E型的乙酸溶液在对甲苯磺酸的存在下、在100℃加热21小时，引起 异构化，得到E型∶Z型＝65∶35的混合物。

然而，没有找到效率更好的能够获取Z型的目标物的方法。

发明内容

本发明提供高效地且在工业上有利地制造作为医药品有用的奥洛他 定的方法。

根据本发明，将下式[I]所示的酯化物在溶剂中，在酸的存在下进行 加热，由此可以效率良好地获得下式[II]所示的Z型。

即，本发明涉及如下内容：

一种式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯 并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐(以下记作化合物[II])的制造方法， 其特征在于，在溶剂中，在酸的存在下，对式(I)所示的11-(3-二甲氨 基丙基)-11-羟基二苯并氧杂乙酸叔烷基酯或其酸加成盐(以下记作化 合物[I])进行加热；

(式(I)中，Me表示甲基，R¹、R²和R³分别独立地表示碳原子数 1～4的烷基；式[II]中，Me表示与上述相同的意思。)

一种式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并 [b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐的制造方法，其特征在于，使式(III)所 示的11-氧代二苯并氧杂乙酸叔烷基酯(以下记作化合物[III])和式(IV) 所示的格氏试剂(以下记作化合物[IV])反应，在溶剂中，在酸的存在下， 对所得的式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羟基二苯并氧杂乙酸 叔烷基酯或其酸加成盐进行加热；

(式(III)中，R¹、R²和R³分别独立地表示碳原子数1～4的烷基； 式(IV)中，Me表示甲基，X表示氯或溴原子；式(I)中，R¹、R²、R³和Me表示与上述相同的意思；式[II]中，Me表示与上述相同的意思。)

根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，酸是氯化氢；

根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，溶剂是有机溶剂；

根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，溶剂是有机溶剂 和水的混合溶剂；

根据上述[4]或[5]所述的制造方法，其中，有机溶剂是甲苯；

根据上述[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其中，R¹、R²和R³是 甲基；以及

根据上述[1]～[7]中任一项所述的制造方法，在50～150℃进行加热。

具体实施方式