[发明专利]作为β2肾上腺素能受体激动剂的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的萘二磺酸盐盐类

说明书

技术领域

本发明涉及新型的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基 乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的结晶体的萘-1,5-二磺酸盐类（萘二磺酸盐）， 其对映体和其中的溶剂化物。本发明也涉及包含结晶盐类的药物组合物，将 它们使用到治疗呼吸系统疾病的方法，所述呼吸系统疾病的与β2肾上腺素 能受体的活性相联系，和能用于制备这种盐类的步骤和中间体。

背景技术

β2肾上腺素能受体的激动剂是通过吸入药剂方便地直接给予呼吸系统， 当用于治疗肺部或呼吸系统的疾病。几种类型的药物的吸入装置已经被发展 成用于给予治疗剂通过吸入药剂，包括：干粉吸入器(DPI)，定量吸入器(MDI) 和喷雾吸入器。高度期望得到的是具有一结晶体形状的β2肾上腺素能受体 的激动剂，所述β2肾上腺素能受体的激动剂既不是易湿的也不是易潮解的， 且所述的β2肾上腺素能受体的激动剂具有一相对高的熔点，因此容许材料 可以在没有显著的分解或者结晶体损失的情况下被微粉化，来制备用在这种 装置中的药物组合物和剂型。

已公布的专利申请WO 2006/122788A1要求保护和描述了5-(2-{[6-(2,2- 二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮。

虽然5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹 啉-2(1H)-酮已经显示了充分的药物性能，其已经被证明是难以以盐类的形式 获得的，所述盐类为结晶体，既不是易吸湿的也不是易潮解，且具有一相对 高的熔点来使微粉化可行。

到目前为止，还没有报道过任何具有期望的性能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2- 苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的结晶体的盐类。

因此，存在着对于这种化合物的稳定，非-易潮解的盐类的形式的需要， 所述化合物具有可接受水平的吸湿性和相对高的熔点。

发明内容

目前发现了5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8- 羟基喹啉-2(1H)-酮的萘-1,5-二磺酸盐类可以以结晶体的形式获得，所述结晶 体既不易湿的也不易潮解的，且所述的β2肾上腺素能受体的激动剂具有一 相对高的熔点，因此容许材料可以在没有显著的分解或者结晶体损失的情况 下被微粉化。

本发明提供了一5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙 基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的结晶体的单萘二磺酸盐和/或半萘二磺酸盐盐类 和其中的药物可接受的溶剂化物。

代表性地，本发明的结晶体的萘-15-二磺酸盐类具有分子式(I):

(I)其中n具有的值为1或2。

本发明尤其提供了作为一单萘二磺酸盐盐类或作为一半萘二磺酸盐盐 类的结晶体的盐，和其中的溶剂化物。

本发明也提供了一包含本发明的盐类和药物可接受载体的药物组合物。 本发明进一步提供了包含本发明的盐类和一种或多种其他治疗剂的联用药 物，和包含这种联用药物的药物组合物。

本发明也提供了一种治疗与β2肾上腺素能受体的活性相联系的肺部疾 病或健康状况的方法，诸如哮喘或慢性阻塞性肺病，在哺乳动物中，包含给 予哺乳动物一治疗有效量的本发明的盐类。本发明进一步提供了一种治疗方 法，所述治疗方法包含给予一治疗有效量的本发明的盐类和一种或多种其他 治疗剂的一起的联用药物。

本发明进一步提供了在这里描述的合成过程和中间体，所述合成过程和 中间体是用于制备本发明的盐类的。

本发明也提供了将在这里描述的本发明的盐类用于药物治疗，以及在剂 型或药剂的制造中使用本发明的盐类，所述剂型或药剂是用于治疗与β2肾 上腺素能受体的活性相联系的肺部疾病或健康状况的，诸如在哺乳动物中的 哮喘或慢性阻塞性肺病。

附图说明

图1示出了5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]氨基}-1-羟基乙基)-8- 羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的X射线粉末衍射(XRPD)图案。Y轴上的 图形是强度(计数)。X轴上的图形显示的是2θ(°)。