[发明专利]医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药组合物，更详细而言，涉及对癌放射线疗法有用的 医药组合物。

背景技术

已知2-硝基咪唑衍生物在癌放射线疗法中具有放射线抵抗性，提 高低氧状态中的癌细胞的放射线敏感性，是提高放射线疗法效果的有用 的药剂。在2-硝基咪唑衍生物中，特别是下述通式(1)所表示的1- (1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑的亲水性高， 几乎不存在向神经细胞的移行性，因而是没有中枢毒性的放射线敏化剂 (例如参照专利文献1～3)。另外，在所述化合物(1)中，除了对低氧 性细胞的放射线敏化效果以外，还存在核酸氢氧化物除去作用(例如参 照专利文献4)、凋亡·信号保持作用(例如参照专利文献5)等，可以 说在癌治疗方面是有用的药剂。

一般而言，2-硝基咪唑衍生物的作用机制是由于2位硝基非常强 的电子亲合性导致的再氧化作用所致，但2-硝基的电子亲合性也意味 着该基团的不稳定性，该基团具有受到分解而容易产生一氧化氮等的性 质。另外，已知在酸性条件下发生侧链切断，2-硝基咪唑游离。即， 在2-硝基咪唑衍生物中，可以说由于发挥效果的基团即2位硝基而威 胁到化合物的稳定性。为此，希望开发出不损害2-硝基咪唑衍生物的 效果、且能提高保存时的稳定性的方法。

另一方面，作为具有硝基的化合物的稳定化方法，已知有利用磷脂 质的稳定化(例如参照专利文献6)、利用柠檬酸-柠檬酸盐、磷酸-磷 酸盐等缓冲剂的稳定化等(例如参照专利文献7)。另外，已知螯合剂对 硝基化合物的稳定性有好的帮助(例如参照专利文献6)。但是，对于上 述2-硝基咪唑衍生物的稳定化方法尚无所知，特别是完全不知道螯合 剂对2-硝基咪唑衍生物的稳定化有多大帮助。

专利文献1：特开平3-223258号公报

专利文献2：WO1994/014778

专利文献3：特开2003-321459号公报

专利文献4：特开2005-27515号公报

专利文献5：特开平09-77667号公报

专利文献6：特表2003-512430号公报

专利文献7：特开平07-126017号公报

发明内容

本发明是在这种状况下完成的，将提供如下医药组合物作为课题： 不损害1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑 所具有的效果，可以提高保存时的稳定性。

鉴于这样的状况，本发明人等反复精心努力研究，结果发现，如果 在1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑中配 合具有螯合能力的化合物，则可以维持1-(1-羟基甲基-2，3-二羟 基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑所具有的效果，且可以防止2-硝基的分 解、2-硝基咪唑的游离，从而完成了发明。

即，本发明提供一种医药组合物，含有下述通式(1)所表示的1 -(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基甲基)-2-硝基咪唑及具有螯 合能力的化合物

另外，本发明提供上述组合物在制造放射线敏化剂中的应用。

另外，本发明提供癌放射线疗法，其特征在于，给与有效量的上述 组合物，进行放射线照射。

根据本发明，由于不损害1-(1-羟基甲基-2，3-二羟基丙氧基 甲基)-2-硝基咪唑所具有的效果、且能提高保存时的稳定性，因此 使有效性高的癌放射线疗法成为可能。

附图说明

图1：显示实施例1的严苛试验的结果的图。

图2：显示实施例2的严苛试验的结果的图。

图3：显示实施例3的严苛试验的结果的图。

图4：显示实施例4的严苛试验的结果的图。

图5：显示实施例5的严苛试验的结果的图。

图6：显示实施例6的严苛试验的结果的图。

图7：显示实施例7的严苛试验的结果的图。

图8：显示实施例8的严苛试验的结果的图。

图9：显示实施例9的严苛试验的结果的图。

图10：显示比较例1的严苛试验的结果的图。

图11：显示各医药组合物的放射线敏化效果的图。

具体实施方式