[发明专利]异二聚体及其使用方法

说明书

技术领域

本发明主要涉及四氢吖啶和四氢喹啉的新型异二聚体及其用途。 特别地，本发明描述了既能用作乙酰胆碱酯酶抑制剂又能用作N-甲基 -D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的异二聚体。该异二聚体可在人 类和非人类中用于改善认知障碍。此种改善既可以是治疗又可以是预 防认知障碍。

背景技术

在中枢和外周神经系统中，神经元通过释放能使神经细胞进行交 流的神经递质，化学物质来进行神经脉冲。乙酰胆碱(ACh)是一种 能在胆碱能神经元中传递神经脉冲的神经递质。ACh在学习和记忆中 发挥重要作用。已经在帕金森病(PD)、多发性中风造成的痴呆、多发 性硬化、精神分裂症中发现乙酰胆碱降低，乙酰胆碱降低是阿尔茨海 默病(AD)的一个主要特点。而且，对患有AD的病人进行的尸体解 剖研究发现基底细胞核的胆碱能神经元的损伤。因此认为：ACh的丧 失是认知功能例如学习和记忆丧失的原因，学习和记忆丧失为很多形 式的痴呆包括阿尔茨海默病相关性痴呆的特点。

N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体是配体门控的离子通道，其 主要位于中枢神经系统(CNS)内。他们属于离子型谷氨酸受体家族， 因为亚单元-NR1、NR2(NR2A、NR2B、NR2C、NR2D)和NR3-的 不同组合而以多种可被表达的亚型存在。他们存在多种不同的结合位 点。因此，除了激动剂结合位点，还有增强、调节和抑制受体激活的 各种化合物的结合位点。

NMDA受体参与神经元的交流且在突触可塑性以及学习和记忆的 机理中发挥重要作用。在正常条件下，NMDA受体通过神经递质，谷 氨酸来参加突触传递。但是，不正常的高水平的谷氨酸(由于病态) 引起这些受体的过度激活从而导致过量的Ca²⁺流入。其通过产生自由 基例如一氧化氮(NO)和活性氧醋(ROS)、损失ATP和损失线粒体 膜电位而导致神经元损伤。最终发生神经细胞功能下降和神经元细胞 死亡。如果细胞的能量代谢被破坏，这个过程，称为兴奋毒性，也会 发生。

在神经退变性疾病和其他病理状态中牵涉到NMDA的过度激活， 因为其导致神经元损失和认知损伤。事实上，在一系列神经退变性疾 病例如帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病，以及病症例如中风和神 经性疼痛中，NMDA受体介导的兴奋毒性在引起神经元损伤的最后共 同途径中发挥重要作用。事实上，最近的发现已经暗示：在比以往认 为的更多的神经性疾病中牵涉到NMDA受体，例如多发性硬化、大脑 性麻痹(脑室周围白质软化)和脊髓损伤，以及慢性和严重情绪失调 (Mathew等人，2005)。

现有技术中已知的化合物要么表现出胆碱能活性，要么表现出 NMDA拮抗剂活性，但不是二者都有。已经研发了一些他克林(tacrine) 衍生物(双他克林、氯代双他克林、氯代他克林等)来治疗阿尔茨海 默病。虽然这些化合物被报道对于AChE是强力的和选择性的，但是 没有检测到NMDA拮抗剂活性。

表现出乙酰胆碱酯酶抑制剂活性的胆碱能化合物是已知的且可以 在市面上获得。多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和利 斯的明(rivastigmine)是公认的和已经处方使用的胆碱能药物，其获 得了FDA批准用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病。虽然这些药物表现 出稍微不同的药理学特性，它们均为通过抑制乙酰胆碱的分解来发挥 作用。这些化合物和本发明所述化合物之间的主要区别是它们仅仅通 过单一作用机理来发挥其效应，即抑制乙酰胆碱酯酶。它们不是NMDA 受体拮抗剂。因此，它们的治疗目的主要集中于增强胆碱能效应。此 外，这些化合物只适合于AD中的早期痴呆。