[发明专利]减轻子宫内膜异位的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于减轻子宫内膜异位而不降低骨密度的药物组合物，其包含日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体。本发明还包括单相产品，其对于骨代谢不具有负效应。该产品因此适于长期使用。然而，上述剂量的具有抗雄激素活性的孕激素在制造药品中的用途使得将传统药物组合物的已知副作用——例如热潮红、痤疮、脂质谱改变——保持在容许极限之内成为可能，所述药品用于在没有对骨代谢产生负效应从而不降低骨密度的情况下预防和/或治疗子宫内膜异位。

背景技术

子宫内膜异位是一种慢性妇科疾病，其主要发生在5-20％的育龄妇女中。子宫内膜异位在专业文献中被定义为子宫内膜或子宫内膜样组织出现在子宫腔外。子宫内膜异位紊乱的典型症状是痛经、性交疼痛和排便疼痛。子宫内膜异位患者经常抱怨骨盆区疼痛。在下半个周期发生下腹痛，继之以疼痛期，之后无症状，直到下个周期的中间，这通常表明子宫内膜异位紊乱，但是永久疼痛也并非罕见。然而，约30-40％的子宫内膜异位患者没有症状。然后，仅仅由于其它诊断措施而意外发现该病症。在约50-60％的情况中，在寻求不孕的解释时，作为机会诊断作出诊断“患有子宫内膜异位”。

从专业和专利文献已知，在医学上用达那唑(danazole)、17α-乙炔睾酮的衍生物、GnRH激动剂、孕激素/雌激素组合产品或单独的孕激素产品治疗子宫内膜异位。

US 6,569,845公开了以日剂量为0.5至10mg的地诺孕素治疗血管生成障碍。作为实例提供的相应药物组合物——其也可广泛用于子宫内膜异位的治疗——具有400mg至2g的地诺孕素含量。

Moore，C.等，The treatment of endometriosis，Drugs of Today 1999，35(Suppl C)：41-52研究了与用达那唑或GnRH激动剂的治疗方案相比，地诺孕素在临床研究中治疗子宫内膜异位的功效。每天向患有子宫内膜异位的那些患者施用2mg的地诺孕素，持续24周。治疗结果与用达那唑或GnRH激动剂治疗的结果相当。高达90％的患者报告无规律的出血，但是没有人报告无法容忍的出血。采用达那唑的标准疗法的功效由于显著的产雄性征效应而受到削弱，而GnRH激动剂与“绝经症状”有关。

Schweppe，K.-W，Stellenwert der Gestagene，Zentralbl Gynakol 2003，125：276-280描述，连续口服孕激素治疗(例如用日剂量5mg至20mg的醋酸甲羟孕酮、地诺孕素、地屈孕酮、利奈孕酮治疗，称为低剂量并分类为治疗子宫内膜异位相关症状的有效成分)将产生低雌激素水平。起斑和无规律出血是常见的结果。这迫使增加剂量和/或添加雌激素。长期复发率高于50％。

关于醋酸甲羟孕酮产品的2005年安全性数据表显示，单独的孕激素产品可对骨密度产生副作用，特别是对于长期治疗而言。相反，与雌激素联合的一些孕激素对骨代谢产生积极影响。

关于depo-subQ provera 104^TM(醋酸甲羟孕酮，i.m.-104mg/0.65ml)的进一步的安全性数据表显示，使用该产品的妇女遭受骨矿物质密度损失，其随着该产品的持续使用时间而增加，并且不再完全可逆。

在1998年，Knauthe，R和Habenicht U.F.，Levonorgestrel has beneficialeffects，Exp Clin Endocrinol diabetes 106(1998)Suppl 1：37表明，就此而论，孕激素(左炔诺孕酮)的部分产雄性征效应对于该对骨代谢的积极影响而言是决定性的，而非孕前活动。而且，Kuhl，H.，Klimakterium，Postmenopauseund Hormonsubstitution，第三版，Bremen，UNI-MED，2006，117强调，某些孕激素凭借它们的部分产雄性征效应而行之有效。Kuhl进一步认为，雄激素显著增强雌激素对骨密度的正效应。

发明内容

本发明的目的是药物组合物，其具有尽可能低的甾类含量，用于减轻子宫内膜异位，意图是所述组合物不同时对骨密度/骨代谢产生负面影响。

现在已发现，有可能通过含有低激素剂量的药物组合物实现子宫内膜异位的减轻而不降低骨密度，具体而言，含有日剂量不超过排卵抑制剂量两倍的具有抗雄激素活性的孕激素以及一种或多种药学上可接受的赋形剂/载体的药物组合物。